超声下视神经鞘直径对重型颅脑外伤继发脑心综合征的预测价值

黄 龙，卢 竟，林 建，冯杭威，汪新财

0 引 言

重型颅脑外伤(severe traumatic brain injury, sTBI)是临床常见病例，具有较高的病死率和致残率[1]。脑心综合征(cerebrocardiac syndrome, CCS)是sTBI常见并发症。目前，诊断CCS的诊断主要依赖于患者病史、临床特点、心电图特征，缺乏明确的诊断指标[2]；而仅以患者病史、临床特点和心电图特征诊断CCS易造成误诊和漏诊，不利于患者的早期诊断和及时治疗。故寻求早期、无创CCS预警指标成为临床亟需解决问题。当前，针对CCS的预警指标和诊断标志物研究鲜有报道。对于CCS早期预测临床指标的探索有望为探究CCS临床诊疗策略提供新的思路。近年来，重症超声越来越受临床医师的重视，其无创、快捷、准确、可动态连续监测等优势为临床工作者带来了许多便利，极大的提高了临床诊疗水平。CCS主要累及器官为脑与心；而重症超声在颅内压、心脏收舒功能评估上优势明显。本研究发现视神经鞘直径(optic nerve sheath diameter，ONSD)与sTBI继发CCS显著相关，并通过进一步分析探讨ONSD对sTBI继发CCS的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2021年1月至2021年9月由福建省立医院收治的171例sTBI患者的临床资料。纳入标准：①年龄：18～85岁；②发生sTBI至入院就诊≤6 h；③除颅脑外伤外无其他部位严重创伤。排除标准：①既往合并冠心病和(或)其他心瓣膜、心脏合并器质性病变；②合并恶性肿瘤及其他肝、肾、脑等严重基础病。CCS诊断标准：①心电图出现非低钾性U波、ST段压低、房室传导阻滞等；②NT-proBNP(>125 pg/mL)和/或cTnⅠ(>0.04 ng/mL)等心肌损标志物水平异常[2]。依据是否继发CCS将纳入的研究对象分为继发CCS(CCS组，n=83)和未继发CCS(非CCS组，n=88)。

1.2 方法通过查阅电子病历收集sTBI患者年龄、性别、是否合并高血压和(或)糖尿病等基础病、急诊入院时头颅CT影像学表现、GCS评分、急性生理与慢性健康评分急性生理与慢性健康评分(APACHE Ⅱ)等基本资料，以及急诊入院后电解质(钾、钠)，急诊入院后血液检查指标C反应蛋白(CRP)、葡萄糖、肌酸激酶(CK)、肌酸磷酸激酶同工酶(CKMB)、乳酸脱氢酶(LDH)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)，手术后转入ICU监测床边心脏彩超指标速度时间积分(VTI)、二尖瓣瓣环平面收缩位移(MAPSE)、三尖瓣瓣环平面收缩位移(TAPSE)、E/A、E/e’、右心Tei指数，术后颅内压(ICP)及相应时间的ONSD等临床资料。其中心脏彩超及ONSD测量均为我院通过重症超声规范化培训并取得合格证书者完成，心脏彩超测量采用EDGE型彩色多普勒超声仪(索诺声公司)检测，其中Tei 指数是由多普勒超声衍生而出的时间间期指数，定义为等容收缩时间(ICT)与等容舒张时间(IRT)之和除以射血时间(ET)。Tei 指数的计算公式：Tei 指数=(ICT+IRT)/ET=(a-b)/b。连续测量3次取平均数。ONSD采用EDGE型彩色多普勒超声仪(索诺声公司)高频(5.0～10.5 MHz)线阵超声探头测量眼球后3 mm位置视神经鞘的宽度，并反复测量3次取平均值。

1.3统计学分析采用 SPSS 25.0 统计软件对本研究数据进行统计。非正态分布的计量资料以M(QR)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2检验。采用Spearman相关性分析非正态分布的连续变量的线性关系。采用单因素分析比较CCS组和非CCS组患者临床资料，将有统计学差异的变量引入二分类Logistic回归模型，分析sTBI继发CCS的独立危险因素。利 用受试者工作特征 (ROC)曲线分析参数对sTBI继发CCS的预测价值。将ONSD与APACHE II评分结合，比较添加前后的预测能力，用C-statistics表示。采用Delong检验比较C-statistics。以P≤0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料比较本研究中171例sTBI继发CCS的患者为83例，占sTBI患者总数的48.5%。非CCS组与CCS组男性患者分别为56例(63.6%)和51例(61.4%)，合并糖尿病患者分别是5例(5.7%)、7例(8.4%)，合并高血压患者均为18例(分别为20.5%、21.7%)。CCS组与非CCS组患者的年龄、性别、合并糖尿病和(或)高血压病、头颅CT影像学阳性表现、钾、钠、Glu、CRP、CK-MB等基线资料差异均无统计学意义(P>0.05)。CCS组患者的APACHE II评分、LDH、ICP、NSE等指标均显著高于非CCS患者的相应指标(P<0.05)，而CCS组患者的GCS评分明显低于非CCS组患者的GCS评分(P<0.01)。见表1。

表1 CCS组与非CCS组患者各临床指标比较

2.2超声检查参数比较CCS组患者的ONSD的中位数为4.6、右心Tei指数的中位数为0.41，均显著高于非CCS患者(P<0.05)，见表1；而两组间EF、VTI、MAPSE、E/A、TAPSE、E/e’等指标差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。ONSD与ICP呈正相关，见图1。利用Spearman相关性分析ONSD和ICP的相关性(R=0.884，95% CI: 0.845～0.914，P<0.01)，说明ICP与ONSD之间呈显著相关。见表3。

图1 ICP与ONSD关系的散点图

表2 CCS组与非CCS组患者超声参数的比较

2.3sTBI继发CCS的独立危险因素分析为进一步明确sTBI继发CCS的危险因素，将所有潜在的混杂变量(表1单因素分析中P<0.05的变量)纳入多变量Logistic回归模型。其中，ICP及ONSD均为反应颅内压的指标，且两者相关性显著，而本研究旨在重点探讨无创监测指标在sTBI继发CCS中的评估价值，故仅纳入无创性监测指标ONSD于后续的多因素Logistic分析。NSE(OR=5.665，95% CI：1.057～30.351，P=0.043)、ONSD(OR=4.979，95% CI：2.0754～11.949，P<0.001)、右心Tei指数(OR=2.375，95% CI：1.071～5.267，P=0.033)、GCS评分(OR=3.871，95% CI：1.624～9.229，P=0.002)为sTBI继发CCS的危险因素,见表3。

表3 sTBI继发CCS多因素Logistic回归分析

2.4ONSD对sTBI继发CCS的预测效能ROC曲线分析结果提示NSE、ONSD、右心Tei指数、GCS评分对评估预测sTBI继发CCS均具有较好的预测价值。其中NSE、ONSD相较于Tei指数、GCS评分对sTBI继发CCS的预测效能更佳(P<0.05)。见图2、表4。

图2 NSE、ONSD、Tei指数、GCS对sTBI继发CCS的预测价值比较

表4 NSE、ONSD、Tei指数、GCS评分预测sTBI继发CCS效能

2.5ONSD提高APACHEII评分对sTBI是否继发CCS的区分度将分类变量ONSD加入APACHE II评分有助于增加C-statistics(P=0.004)，表明在APACHE Ⅱ评分中加入变量ONSD有助于提高APACHE II评分对sTBI是否继发CCS的区分度。见表5。

表5 ONSD加入APACHE Ⅱ评分对sTBI继发CCS鉴别和校准分析

3 讨 论

CCS是因急性脑病引起的类似急性心肌梗死、心内膜下出血、心肌缺血，心律失常或心力衰竭的统称。目前，CCS发病机制尚不明确，其发生可能与神经体液失调、脑对心脏活动调节失衡、细胞因子释放等多种因素相关[3-5]。CCS常继发于sTBI、急性脑梗死和脑出血，发病率为50%[6]。sTBI作为CCS的主要诱发疾病，其为临床常见外伤性疾病，多见于车祸、高处坠落伤等，易合并多器官功能衰竭，虽经及时有效的手术、脱水降颅内压治疗，但是病死率仍较高。其中，重型颅脑外伤患者中继发的CCS的病死率高较无继发CCS的死亡率增加[1]。目前，临床上对脑心综合征的诊断和治疗仍面临着较大的挑战。早期预测评估CCS的发生，及时采取相应治疗，有助于改善此类患者预后。探索可以预测sTBI继发CCS的危险因子对CCS的早期诊断及早期干预具有较大的临床意义

本研究中，171例sTBI患者的CCS发病率为48.5%，与文献报道大致相符[7]。视神经鞘膜是由3层大脑膜延伸形成。曾坚锋等[8]研究显示sTBI患者ONSD与颅内压成正相关，ONSD在一定程度反映颅脑损伤的严重程度。有学者研究发现动物模型及视神经鞘离体实验、新鲜尸体解剖ONSD均提示与颅内压呈正相关[7, 9-10]。Robba等[11]的meta分析也提示ICP与ONSD在监测颅内压增高上无明显优势，并且超声连续ONSD监测减少有创操作及感染风险，具有无创、简便、易行且可以床旁重复操作的优势。但Hansen等[12]通过人体外实验研究发现，当ICP>45 mmHg，ONSD急剧膨胀，因其膨胀空间及膨胀可逆性等原因，可能导致ICP与ONSD相关性变差。因此当ICP急剧升高，ONSD提示颅内压水平临床指导意义需结合患者临床症状及影像学做出综合判断。本研究通过ICP与ONSD的相关性分析进一步证实两者显著相关(R=0.884)，与既往国内外研究结论一致[7,13]。心脏活动主要受下丘脑、脑干及大脑边缘系统的高级自主神经中枢支配，当出现颅内高压时，ONSD增宽，脑缺血、缺氧进一步加重，引起高级自主神经中枢对心脏调节紊乱，进而导致CCS发生。本研究进一步通过多变量logistic回归模型分析提示无创性监测指标ONSD为预测CCS发生的独立危险因素，且ONSD升高提示颅内压增高，可反映颅脑损伤的严重程度。近年来，多项研究也提出了ONSD有助于预测心脏损害患者的神经系统结局[14-15]。目前国内外超声测量ONSD正常值及临界值尚无明确统一标准，本研究指出ONSD≥4.75 mm时其预测CCS特异性高达80%，有望为ONSD临界值设定提供一定临床依据。此外，本研究通过C-statistics证实了ONSD可提高APACHE II评分对sTBI是否继发CCS的鉴别效能。故ONSD在sTBI继发CCS的预测中应该受到重视。

综上所述，本研究发现ONSD、NSE、右心Tei指数、GCS评分对sTBI 继发CCS具有预测价值。其中，ONSD能更好地预测sTBI继发CCS，且ONSD具有无创、可连续动态监测、检测费用低等优点，将是潜在的理想的sTBI继发CCS的临床预测指标。临床工作中应该高度重视、连续监测ONSD的改变。但本研究为单中心回顾性研究、病例数较少，其研究结果可能纯在偏倚；此外，本回顾性研究因未能获取ONSD动态变化数据以分析，故遗憾无法探讨ONSD在CCS疾病进展过程中的动态变化。如若在今后工作中能通过多中心前瞻性研究扩大样本进一步验证ONSD对CCS的预测价值并分析CCS发生发展中ONSD的动态变化，将为ONSD在sTBI 继发的CCS的临床预测应用中提供更有价值的参考。