血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平与皮质下脑梗死后血管性认知功能障碍的关系

彭 祥，陈春梅，王任华

血管性认知功能障碍(VCI)是皮质下脑梗死常见的并发症，患者常以认知功能或记忆力受损为主要临床表现，伴有明显的社会及生活能力减退，目前已成为我国神经内科认知障碍发病率最高的疾病[1]。随着脑梗死发病率逐年增高，VCI的发生率也在逐年上升，严重影响患者后期的康复及社会生活功能[2]。但目前临床缺乏能够早期识别VCI发生风险或反映其发生前期病情的血清学敏感指标，无法进行早期干预，使患者的早期康复及预后效果不甚理想。近年相关研究发现，血清同型半胱氨酸(Hcy)、S100钙结合蛋白β(S100β)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平与脑血管疾病的发生发展有关，高Hcy血症是导致脑梗死的独立危险因素，可损伤血管内皮细胞，影响凝血机制；S100β蛋白主要存在于中枢神经系统，是脑损伤中具有高特异性的神经生化标志物；BDNF是一种具有营养、修复神经作用的蛋白质；NSE是神经元的标志酶，与脑部神经系统和血管损伤程度有关[3-4]。但上述指标与皮质下脑梗死后VCI发生是否相关尚不明确。鉴于此，本研究探讨血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平与皮质下脑梗死后VCI的关系，旨在为皮质下脑梗死患者并发VCI的防治提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年9月—2020年9月我院收治的皮质下脑梗死117例作为皮质下脑梗死组。①纳入标准：参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[5]中脑梗死诊断标准，经CT或MRI诊断为皮质下脑梗死；发病时间<1周；均检测血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平；临床资料完整；均对本研究知情并签署同意书。②排除标准：继发性脑梗死患者；入院前1个月内有抗凝、抗炎、免疫治疗等；妊娠或哺乳期女性；合并心、肝、肾等严重器质性疾病或恶性肿瘤者；合并Alzheimer病者；有脑外伤史或精神疾病史者。同期选取110例体检健康者作为健康组。皮质下脑梗死组男67例，女50例；年龄(58.33±8.31)岁；体质量指数(BMI)为(25.13±3.62)kg/m2；文化程度：初中以下47例，初中及以上70例；吸烟史(每天≥1支)70例，酗酒史(每天饮用折合乙醇量≥36 g)42例。健康组男65例，女45例；年龄(57.68±8.17)岁；BMI为(24.72±3.55)kg/m2；文化程度：初中以下43例，初中及以上67例；吸烟史63例，酗酒史38例。两组上述一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准执行。

1.2方法 ①VCI的评定：住院2周时采用简易智力状态检查量表(MMSE)[6]对皮质下脑梗死患者进行认知功能评定，该量表分为定向、回忆和语言、注意力、记忆力、计算力共5个方面，总分30分，MMSE评分≥27分为认知功能正常，≤26分为认知功能障碍。②血清Hcy、S100β、BDNF、NSE检测：采集两组空腹静脉血，离心后取上清液，采用循环酶法检测Hcy水平，试剂盒由武汉默沙克生物科技有限公司提供，批内变异系数<9%、批间变异系数<11%；采用酶联免疫吸附试验检测S100β、BDNF、NSE水平，S100β、NSE试剂盒均由上海酶联生物科技有限公司提供，BDNF试剂盒由上海通蔚实业有限公司提供，批内和批间变异系数均<10%。

1.3观察指标 ①观察皮质下脑梗死后VCI发生率；②比较皮质下脑梗死组与健康组血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平；③比较发生与未发生VCI皮质下脑梗死患者血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平；④分析血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平与皮质下脑梗死后VCI发生的关系。

2 结果

2.1皮质下脑梗死后VCI发生率 依据MMSE评分结果，117例皮质下脑梗死中发生VCI 53例，认知功能正常64例，VCI发生率为45.30%(53/117)。

2.2皮质下脑梗死组与健康组血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平比较 皮质下脑梗死组血清Hcy、S100β、NSE水平均高于健康组，BDNF水平低于健康组(P<0.01)。见表1。

表1 皮质下脑梗死和体检健康者两组血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平比较

2.3发生与未发生VCI皮质下脑梗死患者血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平比较 发生VCI皮质下脑梗死患者血清Hcy、S100β、NSE水平均高于未发生VCI患者，BDNF水平低于未发生VCI患者(P<0.01)。见表2。

表2 发生与未发生VCI皮质下脑梗死患者血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平比较

2.4单因素分析 发生与未发生VCI皮质下脑梗死患者在性别、文化程度、BMI、吸烟史、酗酒史、冠心病方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)。发生与未发生VCI皮质下脑梗死患者在年龄、高血压病、高脂血症、糖尿病、梗死灶最大直径、Hcy、S100β、NSE、BDNF方面比较差异均有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。见表3。

表3 影响皮质下脑梗死后VCI发生与否的单因素分析[例(%)]

2.5多因素Logistic回归分析 将上述单因素分析中有统计学差异的影响因素作为自变量，将皮质下脑梗死后是否发生VCI作为因变量，对相关变量进行赋值：VCI(未发生=0，发生=1)、年龄(<60岁=0，≥60岁=1)、高血压病(否=0，是=1)、高脂血症(否=0，是=1)、糖尿病(否=0，是=1)、梗死灶最大直径(≤3 cm=0，>3 cm=1)、Hcy(≤15 μmol/L=0，>15 μmol/L=1)、S100β(≤0.18 ng/ml=0，>0.18 ng/ml=1)、BDNF(≤17.2 pg/ml=0，>17.2 pg/ml=1)、NSE(≤12.5 ng/ml=0，>12.5 ng/ml=1)。多因素Logistic回归分析结果显示，年龄≥60岁、高血压病、高脂血症、糖尿病、梗死灶最大直径>3 cm、Hcy>15 μmol/L、S100β>0.18 ng/ml、NSE>12.5 ng/ml均为皮质下脑梗死后VCI发生的独立危险因素(P<0.05，P<0.01)，BDNF>17.2 pg/ml为保护因素(P<0.05)。见表4。

表4 影响皮质下脑梗死后VCI发生与否的多因素Logistic回归分析

3 讨论

VCI多由于血管损伤相关性疾病及其他危险因素引发，其中脑梗死是引发VCI的独立危险因素[7]。皮质下脑梗死后VCI患者的局部损伤具有一定的可逆性，因此积极探求其预防及诊治方法具有重大意义。本研究中皮质下脑梗死患者VCI发生率为45.30%，与欧春影等[8]报道的46.25%相似，说明皮质下脑梗死患者发生VCI的风险较高，表明探讨反映VCI发生风险的敏感性血清学指标，以进行防治的必要性。

VCI的发生与血管功能紊乱、炎性细胞因子损伤，以及重要功能脑区、神经网络损伤等有关。本研究中，皮质下脑梗死组血清Hcy、S100β、NSE水平均高于健康组，BDNF水平低于健康组，且发生VCI皮质下脑梗死患者血清Hcy、S100β、NSE水平均高于未发生VCI患者，BDNF水平低于未发生VCI患者，表明血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平与皮质下脑梗死后VCI的发生有一定的关系，提示血清Hcy、S100β、NSE水平升高可能会增加皮质下脑梗死后VCI的发生风险，而血清BDNF水平升高可能会降低其发生风险。精神疾病相关研究发现，Hcy水平升高会引发患者认知功能障碍，甚至出现精神分裂、Alzheimer病等[9]。Hcy是含硫氨基酸的中间代谢产物，在皮质下脑梗死患者中高Hcy水平能降低血管的顺应性，促进细胞甲基化，增强细胞因子的神经毒性，损伤神经元，加快神经元的凋亡，损伤认知功能[10]。S100β主要由星形胶质细胞分泌，可结合钙离子通道受体来合成炎性细胞因子，促进血管内皮细胞趋化性因子和黏附因子的表达，进而损伤神经元，还可诱导胶质细胞表达一氧化氮合成酶，通过一氧化氮和氧自由基损伤神经元[11]。据此推测S100β可作为反映皮质下脑梗死患者神经受损的指标来预测VCI的发生。有研究认为，NSE可作为衡量认知障碍的重要指标[12]。NSE是脑组织中活性最高的一种烯醇化酶，患者脑梗死后，由于血液循环障碍，脑神经元缺血缺氧，部分神经元坏死，释放NSE，血液NSE水平随之增高。因此，NSE水平升高可反映脑梗死患者病情的严重程度及中枢神经系统的损伤程度，对患者皮质下脑梗死后VCI评估及预后判断具有重要意义。BDNF主要在中枢神经系统中表达，可促进神经元的增殖再生和分化发育，增加神经突触的可塑性[13]。有研究发现，BDNF与脑梗死后抑郁密切相关，而脑梗死后抑郁和VCI都是脑梗死重要的并发症，因此推测BDNF水平下降可能会影响皮质下脑梗死后VCI发生[14]。本研究还显示，血清Hcy>15 μmol/L、S100β>0.18 ng/ml、NSE>12.5 ng/ml均为皮质下脑梗死后VCI发生的独立危险因素，BDNF>17.2 pg/ml为保护因素，这是由于血清Hcy、S100β、NSE水平越高反映炎性细胞因子、自由基对血管和神经元的损伤越严重，而血清BDNF降低表明神经修复再生能力减弱，故皮质下脑梗死患者VCI发生概率增高。

另外本研究显示，年龄≥60岁、高血压病、高脂血症、糖尿病、梗死灶最大直径>3 cm均可增加皮质下脑梗死后VCI发生的风险，与既往相关报道一致[15-17]。年龄是不可控的危险因素，老年患者神经元会逐渐衰退，机体修复再生能力逐渐降低，从而影响其认知功能；高血压病、高脂血症、糖尿病均会引起脑血管病变、脑白质变性，造成脑组织代谢及功能异常，易发生VCI；脑梗死面积与VCI发生密切相关，脑梗死面积越大，患者皮质下脑组织受损越广泛，神经损伤就越严重，发生VCI的风险也越高。

综上所述，皮质下脑梗死后VCI的发生风险高，且发生VCI患者血清Hcy、S100β、NSE水平均高于未发生VCI患者，BDNF水平低于未发生VCI患者。提示在临床中对皮质下脑梗死患者应积极采取有效措施控制相关危险因素，可通过降低血清Hcy、S100β、NSE水平，提高血清BDNF水平，以控制VCI的发生率。