低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂治疗地中海贫血伴肾性贫血1例

刘源 李念夷 张倩 陈靖

（1复旦大学附属华山医院肾病科，2血液科 上海 200040；3黑龙江省鸡西市鸡矿医院肾病科 鸡西 158100）

作为治疗肾性贫血的新型药物，低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI）通 过 模 拟 脯氨酰羟化酶（prolyl hydroxylase，PH）的底物酮戊二酸来竞争性抑制PH，模拟机体缺氧［1］。研究证实，HIF-PHI可改善非透析和透析的慢性肾脏病患者的肾性贫血，不受炎症及缺铁因素影响［2-3］。然而HIF-PHI对地中海贫血是否有效，目前尚无报道。罗沙司他是全球首个HIF-PHI，本文报道1例地中海贫血合并肾性贫血应用罗沙司他的诊治过程。

病历资料患者84岁，女性，14岁时诊断为贫血，15岁时发现泡沫尿及血压升高，具体病情不详，未接受系统治疗。50余年前发现糖尿病，具体诊疗过程不详。外周血中血红蛋白浓度为80～100 g/L，未予以特殊治疗。

实验室检查2014年因血肌酐升高就诊于复旦大学附属华山医院，测得血肌酐482 μmol/L，血红蛋白89 g/L，平均红细胞体积68.5 fL，平均红细胞血红蛋白量22.6 pg，平均红细胞血红蛋白浓度329 g/L，铁蛋白580 ng/mL，未饱和转铁蛋白铁结合力23.9 μmol/L，总 铁 结 合 力38.4 μmol/L，血 清 铁14.5 μmol/L，铁饱和度38%，血钙2.15 mmol/L，血磷1.76 mmol/L，白蛋白34 mmol/L，二氧化碳结合力26.5 mmol/L，甲状旁腺素222 ng/L。2018年8月检测患者地中海贫血基因，诊断为β地中海贫血，突变基因CD41-42杂合。排除恶性肿瘤、感染、失血等其他原因导致的贫血。

诊断慢性肾脏病5期伴β地中海贫血。

入院后处理行左腕动静脉内瘘成形术。2014年8月起每周3次血液透析治疗。血压190/110 mmHg（1 mmHg=0.133kPa，下同），应用美托洛尔缓释片23.75 mg（qd），硝苯地平控释片30 mg（qd），缬沙坦胶囊80 mg（qd），血压控制较好。同时经验性给予重组人促红细胞生成素（recombination human erythropoietin，rhEPO）15 000 IU，每周1次，改善贫血。2015年患者开始出现乏力、头晕，检测血红蛋白较前低下，贫血加重，血红蛋白波动于50～60 g/L，在rhEPO继续使用的基础上，予以输血支持治疗，2015年共输 血10次，2016年7次，2017年5次，2018年9次，每次均输注红细胞悬液200 mL，最后一次输血时间为2018年8月。期间继续配合rhEPO应用，因多次输血导致患者体内铁负荷过多，同时给予去铁胺治疗。由于患者长期应用rhEPO治疗且2018年以前本院未开展促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）及EPO抗体检测项目，故未检测外周血中EPO浓度及抗体变化情况。

由于患者血红蛋白仍升高不理想（60～80 g/L）基因型鉴定明确患有β地中海贫血，于2019年10月开始口服罗沙司他胶囊，同时停用rhEPO。罗沙司他 起 始 剂 量为70 mg（tiw），2019年12月调整至100 mg（tiw）。因效果不明显，2020年4月增加至口服120 mg（tiw），血红蛋白逐渐上升，由82 g/L上升至106 g/L，同时伴有铁蛋白水平下降（图1）。

图1 患者应用罗沙司他后血红蛋白和铁蛋白变化情况Fig 1 The hemoglobin and ferritin concentration of the patient after admission of Roxadustat

讨论HIF是机体内一类重要的转录因子。正常氧浓度时，HIF的脯氨酸基团被PH羟化，HIF发生降解。反之，机体缺氧时，HIF通路激活，HIF通过上调EPO基因转录，激活铁的摄取和转运相关基因，增加机体铁的动员和利用，协调红细胞的生成［4］。当肾功能下降时，肾脏对缺氧敏感度降低，HIF通路不被激活，EPO合成分泌减少，不足以维持红细胞的生成［4］。此外，由于慢性肾脏病时机体存在微炎症状态，肝脏分泌铁调素增加，出现铁利用障碍，最终导致贫血难以纠正。因此，贫血是慢性肾脏病患者的严重并发症之一。

地中海贫血病是指珠蛋白生成障碍性贫血，它的发病原因是珠蛋白基因发生致病变异而打乱了正常的α珠蛋白与β珠蛋白生成比例。正常人有2个β珠蛋白基因，每条染色体上1个。这些基因中的1个或2个突变可导致表达减少或完全缺失（β0），从而引起β地中海贫血。由于β珠蛋白在婴儿期开始表达，地中海贫血表型通常在出生后第1年开始出现，而新生儿没有症状［5］。询问患者家族史得知，其母亲、兄姐妹4人、儿子和孙子均有贫血。患者基因检测为β地中海贫血，突变基因CD41-42杂合，未患尿毒症时贫血症状不显著，未给予治疗。随着肾脏病进展，该患者贫血较前显著加重。由于该患者在原有地中海贫血基础上叠加肾性贫血，rhEPO治疗效果差，需要不定期输血纠正贫血。在口服HIF-PHI后，血红蛋白由82 g/L缓慢上升至106 g/L，同时伴有铁蛋白下降，铁利用改善，未再输血治疗。这提示HIF-PHI对合并有地中海贫血的肾性贫血患者仍然有效。对于该患者，HIF-PHI较rhEPO纠正贫血的效果更佳，原因可能是HIF-PHI改善了铁的利用，而且生理性EPO较外源性rhEPO效果更佳。不同于以往肾性贫血的治疗药物，HIFPHI有其独特之处，值得我们在临床工作中进一步学习和探索。

作者贡献声明刘源文献调研，数据收集、整理和保存，论文构思、撰写和修订。李念夷数据收集、整理和保存。陈靖，张倩论文修订和审核。

利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。