从年龄角度看癫痫综合征新的分类

2022-02-23杨志仙

癫痫与神经电生理学杂志 2022年6期

杨志仙

国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)疾病分类学和定义工作组在2017年的首次会议上，将癫痫综合征(epilepsy syndrome)定义为“一组具有特征性临床和脑电图(electroencephalographic，EEG)表型，且通常具有特定病因(结构、遗传、代谢、免疫及感染)的癫痫疾病”。癫痫综合征的诊断有助于对患者预后的判断和治疗方案的选择，例如：起病年龄、缓解年龄(自限性)、对发育的影响、可能的病因预判(如某些特殊的基因突变)及一线药物治疗的选择等[1]。

癫痫综合征具有明显的年龄依赖性的特点，不仅起病年龄段存在显著差异，且一些自限性癫痫综合征在特定的年龄段可达到完全缓解，如自限性新生儿癫痫(self-limited neonatal epilepsy，SeLNE)、伴中央颞区棘波的自限性癫痫(self-limited epilepsy with centrotemporal spikes，SeLECTS)等，一直以来ILAE将癫痫综合征均按起病年龄进行分组[1]。此外，癫痫发病率亦与年龄有关，<5岁和≥65岁的人群中发病率最高，出生后第1年的婴幼儿癫痫发病率远高于年龄较大的儿童[2]。在儿童早期就罹患癫痫的患儿要承受自幼就存在认知障碍和行为共患病的高风险，以及更高的耐药性和死亡率；50%的患儿在发病2年后出现全面性发育迟缓，药物难治性癫痫和癫痫发作频繁的患儿共患其它疾病的比例更高[3-6]。

2022年5月，ILAE疾病分类与定义工作组将癫痫综合征根据起病年龄分为新生儿和婴儿期起病、儿童期起病、可在各年龄段起病及特发性全面性癫痫(idiopathic generalized epilepsies，IGE)[2-5]。如果一种综合征可以在≤18岁和≥19岁的患者(即儿童和成人患者)中发病，那么该综合征的发病年龄为“可出现在各年龄段”。此次癫痫综合征新分类为保持与2017年癫痫分类的一致性，进一步根据发作类型将每个年龄组的癫痫综合征细分为全面性癫痫综合征、局灶性癫痫综合征及全面性和局灶性癫痫综合征，且为伴发育性和(或)癫痫性脑病(developmental and/or epileptic encephalopathies，DEE)的综合征和伴进行性神经功能退化的综合征建立了一个单独的类别[6]。

本文在ILAE今年发布的最新指南的基础上[1]，就年龄角度对癫痫综合征新分类作一分析总结。

1 新生儿期和婴儿期起病的癫痫综合征

起病年龄为2岁以下的婴儿(无论是早产儿还是足月儿)。新生儿和婴儿起病的癫痫综合征分为2大组：(1)自限性癫痫综合征，即很可能有自发缓解；(2)DEE，即发育障碍与独立于癫痫样活动的潜在病因和癫痫性脑病均相关，此年龄阶段起病的大多数病因特异性的癫痫常常为DEE[2]。

在自限性癫痫组中，有一些综合征在家族和非家族病例中新生致病和遗传致病变异产生的电-临床特征相似，癫痫发作通常药物治疗效果好，多数患儿认知正常或有轻微认知障碍。

DEE分为早期婴儿DEE、仅在3个月以内发病的DEE及通常在3个月后出现或具有包括早期和晚期婴儿期的发病年龄谱的DEE。此类DEE的共同特点为新生儿期及婴儿期出现频繁的癫痫发作，随着病程进展发育迟缓愈加明显，辅助检查(影像学、代谢及遗传学)往往可精准病因学诊断。

在新的分类中，一些新生儿期和婴儿期起病的癫痫综合征命名发生了变化，如许多婴儿并不完全符合West综合征的三联征，可能缺乏EEG高度失律或认知倒退，故ILAE提出了婴儿癫痫性痉挛综合征(infantile epileptic spasms syndrome，IESS)这一术语，通过特征性发作类型来定义综合征，以便能进行早期诊断和适当治疗。此外，婴儿早期发育性癫痫脑病(early-infantile developmental and epileptic encephalopathy，EIDEE)包括了以前被归类为新生儿和婴儿期的Ohtahara综合征和早期肌阵挛脑病，因为在Ohtahara综合征和早期肌阵挛脑病之间有电-临床特征重叠，而且有相似的潜在病因。同时有一些已知的癫痫综合征具有特定的病因，其电-临床表型与特定的病因有很强的相关性，这一部分被称为病因特异性癫痫综合征。

2 儿童期起病的癫痫综合征

起病年龄在儿童期(2～12岁)的癫痫综合征可分为3类：(1)自限性局灶性癫痫(self-limited focal epilepsies，SeLFE)，包括SeLECTS、伴自主神经发作的自限性癫痫(self-limited epilepsy with autonomic seizures，SeLEAS)、儿童期枕叶视觉癫痫(childhood occipital visual epilepsy，COVE)及光敏性枕叶癫痫(photosensitive occipital lobe epilepsy，POLE)4种综合征；(2)全面性癫痫，包括儿童失神癫痫(childhood absence epilepsy，CAE)、肌阵挛失神癫痫(epilepsy with myoclonic absences，EMA)及眼睑肌阵挛癫痫(epilepsy with eyelid myoclonia，EEM)3种综合征；(3)DEE，包括肌阵挛-失张力癫痫(epilepsy with myoclonic-atonic seizures，EMAtS)、Lennox-Gastaut综合征(Lennox-Gastaut syndrome，LGS)、发育性癫痫性脑病伴睡眠期棘慢波激活(DEE with spike-and-wave activation in sleep,DEE-SWAS)、癫痫性脑病伴睡眠期棘慢波激活(epileptic encephalopathy with spike-and-wave activation in sleep,EE-SWAS)、偏侧惊厥-偏瘫-癫痫综合征(hemiconvulsion-hemiplegia epilepsy syndrome，HHE)及热性感染相关性癫痫综合征(febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES)5种[3]。

儿童时期起病的局灶性癫痫通常为自限性癫痫，多数病因不明，目前为止还未发现有特异性的基因突变。SeLFE发病有明显的年龄依赖性，患儿大脑通常无明确的结构性异常，其出生史、新生儿期及既往史往往正常，认知和神经系统查体正常，且发作常在青春期缓解，药物治疗反应好，存在遗传倾向性的EEG特征。在大多数情况下，SeLFE患儿只具有一种特定综合征的特点，而有些患儿可有混合性表现，或者随着时间的推移，可能会从一种综合征演变为另一种综合征。

儿童期遗传性全面性癫痫是一组具有复杂遗传学特征的遗传性疾病，即存在多基因致病基础，伴或不伴有环境因素影响。CAE患儿失神发作可通过过度换气诱发，认知和运动通常发育正常，部分患儿可出现学习困难。而EMA及EEM的预后较CAE更多变，更易发生药物难治性癫痫及认知障碍相关共患病。

儿童期起病与新生儿及婴儿期起病的DEE或癫痫性脑病(epileptic encephalopathy，EE)同样对患儿的认知、运动发育有严重影响，频繁的癫痫发作极大地影响患儿的生活品质，给家庭带来沉重负担。且IESS、EIDEE及婴儿癫痫伴游走性局灶性发作(epilepsy of infancy with migrating focal seizures，EIMF)等一系列严重的婴儿癫痫综合征常可演变为LGS，其中约20%由IESS演变而来，3.6%的癫痫患儿和19%的婴儿期起病的癫痫患儿最终可发展为LGS[3,7]。

儿童癫痫综合征中最显著的分类学变化发生在SeLFE、DEE-SWAS及EE-SWAS。SeLFE以前被称为“良性”或“特发性”局灶性癫痫，而许多患儿可伴有相关的认知和精神方面的合并症，且对于每一种综合征，使用的命名法反映了主要的表型特征，例如SeLECTS中的中颞区棘波、SeLEAS中的自主神经发作、COVE中后头部症状学及EEG特征，以及POLE中光诱导的局灶性感觉视觉癫痫发作及遗传易感性，SeLFE的命名可反映自然史和临床表型的关键特征。DEE-SWAS或EE-SWAS以前被称为Landau-Kleffner综合征、睡眠中癫痫性电持续状态(electrical status epilepticus during sleep,ESES)及EE，即睡眠期间的持续性棘慢波发放，DEE-SWAS和EE-SWAS的命名同样可反映认知倒退和特征EEG模式两个基本组成部分。

3 可在各年龄段起病的癫痫综合征

如果一个综合征在年龄≤18岁和≥19岁的患者(即儿童和成人)中都有起病，那么这个综合征就具有“可出现在各年龄段”的起病特点。分为以下几组：具有多基因病因的全面性癫痫综合征；推测为复杂遗传的自限性局灶性癫痫综合征；具有遗传性、结构性或遗传-结构性病因的局灶性癫痫综合征；具有多基因病因的全面性伴局灶性癫痫综合征；具有发育性脑病(developmental encephalopathy，DE)、EE或DEE，以及伴有进行性神经功能退化的癫痫综合征；病因特异性癫痫综合征。

具有多基因病因的全面性癫痫综合征中，始于青春期和成年期的最常见的癫痫是IGE，即青少年失神癫痫(juvenile absence epilepsy，JAE)、青少年肌阵挛癫痫(juvenile myoclonic epilepsy，JME)及仅有全面强直-阵挛发作的癫痫(epilepsy with generalized tonic-clonic seizures alone，GTCA)。IGE是遗传性全面性癫痫(genetic generalized epilepsy，GGE)的一个亚组，癫痫患者中约有15%～20%患有IGE[8]。始于青春期和成年期的IGE患者认知通常是正常的，但可伴有轻度的认知损伤，主要表现在注意力、执行力及决策力等方面，若有明显且严重的认知障碍，则需考虑其他诊断。此外，患者的癫痫治疗通常有效，但可能需要终身治疗[9-11]。

SeLFE主要在儿童期起病，占所有儿童癫痫的25%[3]，但COVE和POLE可在不同年龄段起病。目前对于COVE及POLE还未发现有明确的致病基因，因此推测其可能是在易感年龄段有复杂的遗传致病基础。患者的癫痫发作有望缓解，但并非所有患者都能得到最终缓解。COVE患者无论是否应用抗发作药物(antiseizure medications，ASM)，仍有50%～80%的患者在发病后2～7年内得到缓解[4,12]。

可在各年龄段起病的具有遗传性及结构性或遗传-结构性病因的局灶性癫痫综合征主要包括：睡眠相关过度运动性癫痫(sleep-related hypermotor epilepsy，SHE)、家族性内侧颞叶癫痫(familial mesial temporal lobe epilepsy，FMTLE)、伴可变灶的家族性局灶性癫痫(familial focal epilepsy with variable foci，FFEVF)及伴听觉特征的癫痫(epilepsy with auditory features，EAF)。这4种综合征的起病年龄段有较大跨度，且可由特殊基因突变导致，亦可因脑结构性异常导致[4]。

多基因病因的全面伴局灶性癫痫综合征主要是指癫痫伴阅读诱发发作(epilepsy with reading-induced seizures，EwRI)，作为反射性癫痫的一种，EwRI患者具有相同的电-临床特征、病因及预后，因此可区别于其他反射性癫痫(如光敏性相关癫痫)[4]。EwRI是由阅读诱发的、累及口面部肌肉的反射性肌阵挛发作，症状可能会随着阅读持续进一步加重，并可能出现全面强直-阵挛发作。EwRI预后良好，一般不会有自发性癫痫发作，而且经ASM治疗可有效控制癫痫发作，并可通过减少暴露于触发刺激因素来避免发作。尽管一些患者的症状可能得到及时缓解，但大多数患者仍需长期治疗以控制癫痫的发作。

伴DE和(或)EE的癫痫综合征，以及伴进行性神经功能退化的癫痫综合征包括进行性肌阵挛癫痫(progressive myoclonus epilepsies，PME)和FIRES。PME可由多种病因导致，且有5种分型，但患者有以下共同特点：肌阵挛、进行性运动和认知障碍、感觉障碍、小脑体征、EEG显示背景活动减慢、起病前认知及发育正常等，且光敏感性是许多PME亚型的共同特征。FIRES可以在任何年龄段发病，但主要见于儿童期，成年期少见。

可在各年龄段起病的癫痫综合征中，部分综合征具有病因特异性，目前主要包括伴海马硬化的内侧颞叶癫痫(mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis，MTLE-HS)和Rasmussen综合征(Rasmussen syndrome，RS)。特定病因累及的大多数个体具有明确、相对统一和独特的临床表型[临床表现、发作类型、共患病、病程和(或)对特定治疗的反应]，以及一致的EEG与神经影像学特征和(或)遗传相关性[1]等。

4 特发性全面性癫痫

2017年，ILAE定义GGE是指具有全面性发作类型及广泛性放电的一组癫痫疾病，且通过对双胞胎和家族研究的数据推测其可能存在多基因遗传因素影响[6]。IGE作为GGE的亚组，包括CAE、JAE、JME及GTCA等综合征。按起病年龄分组，CAE为儿童期起病的癫痫综合征，JAE、JME及GTCA则属于可在各年龄段起病的癫痫综合征。它们的共同特点主要为预后较好、癫痫发作通常可得到控制、不会演变成癫痫性脑病、EEG均表现为正常的背景活动、2.5 Hz～6 Hz的广泛性放电及可在过度换气和闪光刺激下激活等。且CAE、JAE及JME之间有临床重叠，可能会随着年龄的增长，由一种综合征演变为另一种综合征，如CAE可演变为JME[5]。