二甲双胍联合预混胰岛素治疗2型糖尿病的降糖作用及对胰岛素抵抗的影响

章 智

(莆田市第一医院，福建 莆田 351100)

2型糖尿病(T2DM)是一种高发性内分泌代谢性疾病，患者伴有特征性病理变化，其发病因素复杂，由于胰岛素量的分泌减少、胰岛素抵抗等情况导致血糖持续慢性升高[1]。临床治疗该种病症时，以口服降糖药物作为治疗基础方案，其中二甲双胍自临床应用并长时间实践，降糖作用良好、价格成本低、不良反应少，被推荐为一线用药[2]。但疾病进展及胰岛恶化时，仅采用降糖药物，降糖效果欠佳，尤其是部分患者病情进展及不断恶化，胰岛素抵抗现象出现以及胰岛素的分泌能力缺陷，仅口服药物会增加体质量及低血糖等发生风险[3]。近年来，临床常联合口服药物与胰岛素作为疾病治疗方案，对基础胰岛素无法实现血糖控制效果时，改为预混胰岛素联合治疗。但两者联合是否能改善胰岛素抵抗，或能提高降糖效果，临床鲜有报道。本研究探讨两药降糖效果及对胰岛功能的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料：80例T2DM患者在2018年1月～2020年6月期间到院就诊。分组法采用摸球法，对照组40例，男23例，女17例；年龄40～72岁，平均(52.84±4.15)岁；病程1～15岁，平均(8.86±2.48)年；观察组40例，男25例，女15例；年龄40～72岁，平均(53.15±4.20)岁；病程1～15年，平均(9.01±2.52)年；两组患者基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入标准及排出标准：纳入标准：①入组对象符合文献指南标准[4]；②近4周未服用抗高血糖或影响血糖波动的药物；③对研究纳入的药物无过敏症；④对研究目的、事项等知情，签署同意书。排除标准： ①合并糖尿病重度且急性并发症；②糖尿病肾病、神经病变者；③酗酒或药物依赖史；④妊娠或哺乳期女性。伦理要求：研究无伦理纠纷，遵循临床研究的透明、公开、实事求是的原则，符合医学伦理委员会审批标准。

1.3方法：对照组：二甲双胍(中美上海施贵宝，国药准字H20023371)，口服200 mg/次，3次/d；观察组：二甲双胍用药情况同对照组，预混胰岛素(优泌林70/30，礼来苏州制药，国药准字J20170018)0.3～0.4 U/kg，餐前注射，采用优伴笔[Eli lilly and Company Pharmaceutical Delivery Systems，国食药监械(进)字2014第2543766号]，2次/d，根据血糖波动调整剂量。两组连续干预3个月。

1.4观察指标：①血糖值监测：采集血液标本，葡萄氧化酶测定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)，高效相色谱法检测糖化血红蛋白(HbA1C)；②血糖达标：HbA1c、FPG、2 hPG各含量值分别低于7.0%及7.0 mmol/L、10.0 mmol/L；③胰岛素抵抗：胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)：-Ln[FPG×空腹血清胰岛素(FINS)]，HOMA-IR≥2.69；胰岛β细胞(HOMA-β)：计算公式：20×FINS/(FINS-3.5)；④统计不良事件发生病例。

2 结果

2.1两组血糖控制比较：观察组HbA1c、FPG、2 hPG达标率分别高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组血糖控制比较[n(%),n=40]

2.2两组血糖值比较：两组治疗前血糖值比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后患者的血糖值得以有效控制，且观察组控制显著，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组血糖水平比较

2.3两组胰岛功能比较：两组治疗前胰岛功能比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后胰岛功能得以有效改善，且观察组改善显著，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组胰岛功能比较

2.4两组不良事件比较：观察组低血糖1例，胃肠道不适2例，占比7.50%；对照组低血糖2例，胃肠道不适2例，1例头晕，占比12.50%；差异无统计学意义(χ2=0.556，P=0.456)。

3 讨论

近年来，随着人们生活水平及行为方式的改变，T2DM患病率明显升高，其带来的严重并发症明显危及患者的生命安全。当前饮食调控、药物服用等是其主要手段，但血糖调节效果欠佳，临床应用受限。二甲双胍是在1957年初次用于降糖治疗，临床实践历经多年，其降糖效果经大量资料得以证实，并获得医师认可，具有不良反应少、价格成本低等优势，成为关于此病指南推荐的一线用药[5-6]。该药物适用于肥胖型患者，可阻断机体肠道吸收糖分的过程以及肝糖原的降解途径，增强机体外周组织摄取葡萄糖的能力，起到降糖作用；同时也能提高机体外周组织对胰岛素的敏感性，增强胰岛素的反应性，促使其分泌，使血糖水平得以有效控制[7]。但该药物存在明显的剂量依赖性，长期应用会产生耐药性，且使用剂量增加，随之而来的是与药物有关的不良反应得以大幅度提高。由于疾病发生时间延长，病程进展，口服药物使血糖控制不佳等原因，胰岛素注射成为控制患者血糖的重要方法。预混胰岛素是短效与中效的胰岛素混合制作而成，在提供基础人体必需的基础胰岛素时，也能提供餐时的胰岛素，减少患者治疗时的注射次数[8]。通过人体注射，降糖平稳、快速、安全，可提高人体摄取及利用血液内的葡萄糖能力，增强血糖控制效果。

本研究观察组HbA1c、FPG、2 hPG达标率分别高于对照组治疗3个月后的上述血糖指标得以有效改善，且明显高于对照组。刘佳等[9]报道中，两药联合治疗12周后的HbA1c、FPG、2 hPG分别为(6.73±0.80)%、(6.45±0.81)mmol/L、(8.04±1.03)mmol/L，且低于二甲双胍单独使用控制值(7.40±0.91)%、(7.73±0.96)mmol/L、(9.25±1.52)mmol/L，差异有统计学意义(P<0.05)。徐芬娟等[10]报道指出，预混胰岛素与口服降糖药物相联合，能增加胰岛素敏感性，且以二甲双胍联合使用降糖效果更佳，使用剂量少。推测采用二甲双胍，可提高人体对糖分的摄取敏感性，有效调控葡萄糖的输出、转化能力，阻断糖原分解途径，提高血糖调控效果。并在此基础上采用预混胰岛素，补充机体所缺乏的胰岛素量，外源性补充该物质，促进机体对其分泌功能，操作简单方便，二者相互补救，优势互补，以此能提高人体的血糖控制效果。

T2DM持续缓慢进展过程中，胰岛β细胞功能障碍占据着不容忽视的地位，若其功能受损，使胰岛素的分泌功能受到负面影响，导致血糖波动异常，餐后血糖值在短时间内快速升高。同时该细胞功能异常，造成可逆性功能受损，降低对血糖的反应力，影响胰岛素的分泌功能。另外胰岛素抵抗作为本病发生、进展的重要病理基础，阻碍胰岛素的分泌，使其合成受限，造成血糖控制不佳。其中胰岛素抵抗、β细胞功能均能反映胰岛素的分泌、合成功能，前者能直接表明人体胰岛素的抵抗程度，间接性表达胰岛素的敏感性，其值越高，胰岛素分泌越差，血糖值升高越明显；后者具备胰岛素分泌调节的能力，其值越低，说明胰岛素分泌差，其含量不足，加重病情。本研究显示，观察组治疗3个月后的胰岛素得以有效改善，且观察组改善显著，如FINS、HOMA-IR下降幅度高，HOMA-β升高幅度值高。因此研究两种药物联合使用，能够提高血糖控制水平，促进胰岛素的分泌、合成能力，改善胰岛功能，推测是在二甲双胍降糖基础上，结合预混胰岛素，补充人体所需的胰岛素分泌量，有效控制血糖值波动，增强胰岛素的敏感性。本研究表明，观察组、对照组不良事件占比无差异，表明两药结合并未增加治疗的副作用，具有较高安全性，但由于样本量少、观察时间短，使其结果的可行性、科学性存在偏颇，有待后续研究进一步明确。

综上所述，二甲双胍联合预混胰岛素治疗T2DM，降糖作用高，改善胰岛素抵抗。