桑黄的药理作用研究进展

程玉鹏，李欣虹，刘思佳，肖寒，王语哲，高宁

（黑龙江中医药大学药学院，黑龙江 哈尔滨 150040）

桑黄（Phellinus linteus）作为重要的药用大型真菌，在我国具有悠久的应用历史。其最早记载于《神农本草经》中，名为“桑耳”；至唐初《药性论》中记为“桑黄”，主要用于“治女子崩中带下，月闭血凝，产后血凝，男子痃癖，兼疗伏血，下赤血”[1‑2]。桑黄味甘、辛，性寒，归肝、肾经，具有活血止血、滋阴补肾的功效[2]。现代研究发现，桑黄具有抗炎、抗氧化、降血糖、保护肝脏、抗肿瘤等功能特性[3]。由于桑黄及其近缘物种形态结构相似，不易鉴别，因此长期以来一直存在基源物种不清晰与拉丁学名使用混乱的问题，在实际应用过程中，也是多种来源混用[1‑5]。虽然新近的分类学研究认为，“桑黄”应专指生长在桑属活立木上的桑树桑黄，并将其学名确定为Sanghuangporus lonicericola L.W.Zhou&Y.C.Dai[3]，但是由于长期的应用习惯，许多研究依然采用诸如Phellinus linteus、Phellinusbaumii、Inon‐otussanghuang等学名，各研究的菌种来源既包括桑树桑黄，也包括与其近源的其他桑黄。随着研究的深入，桑黄的诸多药效受到人们的广泛关注，本文系统总结了近年来桑黄药理研究的最新进展，以期为桑黄的深入研究与开发提供参考。

1 抗氧化作用

研究表明，桑黄具有较好的抗氧化作用，桑黄提取物在体外总抗氧化能力检测实验中表现出极强的氧自由基清除活性，且与浓度呈剂量依赖性[6‑7]。Huang等[8]以ARPE‑19细胞为研究对象探讨了桑黄有效成分Hispidin的抗氧化作用。结果表明Hispidin可以显著缓解H2O2引起的细胞死亡，降低细胞内ROS水平，并以剂 量依 赖 的方 式显著 增强Nrf2、HO‑1、NQO‑1、GCLM和GCLC的表达。据此推断，Hispidin能够通过Nrf2信号通路对H2O2诱导的细胞氧化应激起到保护作用。此外，基于心肌细胞H9c2的研究同样发现，Hispidin能够显著清除细胞内活性氧（ROS）、提高H9c2细胞中HO‑1和CAT等抗氧化酶的表达，同时激活Akt/GSK‑3β和ERK1/2磷酸化。此外，通过抑制剂抑制Akt/GSK‑3β和ERK1/2途径可显著逆转组氨酸诱导的Bax和Bcl‑2表达、细胞凋亡诱导和ROS产生。这些结果表明，Hispidin通过减少细胞内ROS的产生，调节凋亡相关蛋白，激活Akt/GSK‑3β和ERK1/2信号通路，保护H2O2暴露的H9c2心肌细胞免受凋亡的影响[8]。体内实验结果也证实，桑黄抗氧化能力对多种疾病的治疗具有辅助作用。李森等[9]发现桑黄提取物可显著降低细颗粒物（PM2.5）暴露引起的SD大鼠血清胱抑素C（Cys‑C）、尿液β2‑微球蛋白（β2‑MG）和丙二醛（MDA）水平升高，同时升高总谷胱甘肽（T‑GSH）水平。表明桑黄可通过发挥其抗氧化能力对PM2.5暴露所致的肾损伤产生保护作用。

2 抗炎作用

研究发现桑黄及其有效成分具有较好的抗炎作用。Zhang等[10]与Huang等[11]的研究均表明桑黄提取物可减少脂多糖（LPS）诱导的肺组织中促炎介质NO、TNF‑α、ⅠL‑6的产生，从而起到治疗炎症的作用。Yang[12]等研究证实，作为桑黄主要成分之一的Hispolon可显著抑制脂多糖（LPS）、脂磷壁酸（LTA）和肽聚糖（PGN）诱导的iN‐OS/NO的产生和凋亡，并在蛋白和mRNA水平上升高HO‑1，同时显著抑制LPS、LTA和PGN激活的c‑Jun蛋白和AP‑1转录活性，降低巨噬细胞核p65蛋白和NF‑κB转录活性。据此推测，Hispolon通过抑制c‑Jun/AP‑1和p65/NF‑κB参与了LPS、LTA和PGN诱导的iNOS/NO生成和凋亡的抗炎作用。桑黄的另一主要有效成分桑黄多糖亦有较好的抗炎效果。多项研究均显示，桑黄多糖能够降低细胞或组织中ⅠL‑6、ⅠL‑1β、TNF‑α等炎症介质，从而对多种炎症性疾病起到预防及治疗效果[13‑15]。此外，Zuo等[16]利用桑黄的菌丝体进行深层发酵并分离得到一种新型的细胞外多糖肽（SePSP）。体外研究显示SePSP具有较强的抗氧化活性；体内研究则表明，SePSP可有效缓解右旋糖酐硫酸钠（DSS）诱导的小鼠溃疡性结肠炎（UC），显著降低促炎因子TNF‑α和ⅠL‑1β的mRNA水平，上调结肠中抗炎因子ⅠL‑10的mRNA水平，降低UC小鼠血液中MDA浓度。以上结果表明，SePSP可能是通过调节炎症细胞因子的表达和抑制氧化应激作用从而可用于治疗溃疡性结肠炎。

3 降血糖作用

随着人们生活水平的提高及不健康的生活饮食习惯，糖尿病的发病率逐年上升，寻找健康有效的降糖药物一直受到广泛关注。Feng等[17]通过高脂肪高果糖饮食诱导小鼠出现典型的高血糖症和胰岛素抵抗，来研究桑黄多糖的降血糖作用。结果发现，桑黄多糖可显著降低小鼠空腹血糖水平，改善糖耐量；恢复模型组降低的磷脂酰胆碱（PC）与磷脂酰乙醇胺（PE）的比例以及S‑腺苷甲硫氨酸与S‑腺苷高半胱氨酸的比例；刺激肠道细菌中卟啉单胞菌的增殖，并上调模型组血浆中的VB12水平。综上可知，桑黄多糖可通过挽救PC/PE比值和激活胰岛素信号转导来改善胰岛素抵抗，这可能与改变肠道微生物依赖的VB12合成和肝脏单碳代谢有关。史得君等[18]研究发现桑黄多糖可提高1型糖尿病小鼠体质量，改善糖尿病组小鼠葡萄糖耐量（OGTT）和肝脏、肾脏的脏器指数。Lee等[19]研究了Hispidin对棕榈酸诱导的C2C12肌管细胞胰岛素抵抗的影响。结果发现，Hispidin能够逆转棕榈酸盐诱导的葡萄糖摄取抑制，抑制细胞内脂质积累以及胰岛素受体底物‑1 Ser307的磷酸化，同时Hispidin能够通过抑制蛋白激酶C进而促进磷脂酰肌醇‑3激酶和Akt的激活。此外，Hispidin还能够通过激活AMPK信号途径从而增加C2C12的葡萄糖摄取。综上表明，Hispidin可能对糖尿病患者有益。Yang等[20]以链尿佐菌素诱导形成2型糖尿病小鼠为模型，研究了桑黄总酚类成分的降血糖作用。结果发现，桑黄总酚可降低糖尿病模型小鼠血浆TG、LDL‑C和HDL‑C；改善模型小鼠空腹血糖与糖耐量水平；促进糖尿病模型小鼠肝脏ⅠRS‑1的磷酸化，增加PⅠ3K mRNA的表达。以上结果说明，桑黄总酚能够有效改善模型小鼠糖代谢异常，其机制可能是激活ⅠRS‑1/PⅠ3K/AKT途径实现的。Liu等[21]研究表明桑黄菌丝体固态提取物通过抑制参与糖原降解和糖原生成的关键肝酶的mRNA表达来降低糖尿病大鼠模型的血糖水平；还通过促进肝脏中关键β‐氧化酶和LDLR的表达，抑制HMGCR的表达，改善糖尿病相关的肝、肾损伤，维持脂质和脂蛋白谱的动态平衡。此外，Liu等还通过构建2型糖尿病大鼠模型，研究了桑黄多糖提取物对肠道微生物群的调节作用及其改善胰岛素抵抗的分子机制。结果表明，桑黄多糖能够通过增加产生短链脂肪酸的细菌的数量来增加短链脂肪酸（SCFA）的水平。且SCFA可通过维持肠道屏障功能，降低血液中脂多糖含量，从而有助于减轻全身炎症和逆转胰岛素抵抗[22]。

4 保肝护肝作用

Dong等[23]研究了桑黄对乙醇性肝损伤小鼠肝脏保护作用，发现桑黄水煎液能显著降低血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、三酰甘油和总胆汁酸水平，改善肝脏脂肪变性和炎症反应。基于UPLC‑ESⅠ‑Q/TOF‑MS的血清代谢组学分析显示，法尼醇X受体（FXR）是桑黄水煎液的主要潜在靶点，桑黄水煎液可通过抑制肝脏FXR mRNA表达和激活小鼠肠道FXR mRNA表达而改善慢性酒精摄入，从而对乙醇性肝损伤起到治疗作用。Huang等[24]通过肝组织显微观察，探讨了桑黄菌丝提取物缓解二甲基亚硝胺（DMN）诱导的大鼠肝纤维化作用。结果表明，桑黄菌丝体提取物可以有效减轻DMN刺激引起的肝细胞损伤，缓解肝组织纤维化和胶原积累，展现出较好的肝保护作用。Chen等[25]利用对乙酰氨基酚（APAP）诱导的小鼠肝损伤模型评估了桑黄多糖的肝保护作用。结果表明，桑黄多糖能够抑制模型小鼠肝脏细胞色素P450（CYP2E1）的表达，抑制肝细胞因子ⅠL‑6、ⅠL‑10、ⅠL‑1β和TNF‑α的释放，从而提高Ⅱ期酶UGTs和SULTs的水平，显著改善模型小鼠的急性肝损伤，显示出较好的肝保护作用。Jiang等[26]的研究表明，桑黄能够降低血清转氨酶活性，抑制肝脏组织脂质过氧化，降低肝组织中促炎细胞因子水平，改善肝组织病理变化，保护小鼠免受对乙酰氨基酚毒性。深入分析其保护机制时发现，桑黄通过抑制促炎介质iNOS和COX‑2的蛋白表达；抑制MAPK、TLR4、PⅠ3K/Akt和NF‑κB表达，激活Keap1/Nrf2/HO‑1通路；抑制LKB1、Ca2+/CaMKKβ和AMPK蛋白表达的磷酸化，从而表现出对扑热息痛诱导肝细胞毒性的治疗作用。此外，Yang等[27]的研究发现，桑黄的乙醇提取物对于化学毒物诱导的肝癌具有一定的预防作用。

5 抗肿瘤作用

桑黄的抗肿瘤作用一直是人们关注的焦点，众多研究均表明桑黄对于肝癌、胰腺癌、结肠癌等多种类型的癌症均具有显著疗效[28]。研究发现，桑黄已被报道对各种类型的癌细胞均具有显著疗效。武晓林等[29]利用H22荷瘤小鼠对6种“桑黄”类真菌的水提取物进行了抗肿瘤活性研究。结果表明，除鲍姆木孔菌（Phelli‐nus baumiiPilát Bull.）水提取物低剂量组外，粗毛纤孔菌（Inonotus hispidusBull.：Fr.P.Karst.）、椭圆嗜蓝孢孔菌（Fomitipori aellipsoideaB.K.Cui&Y.C.Dai）、山野木层孔菌（Phellinus yamanoiTamz.Shaw.）的水提取物高、低剂量组以及火木层孔菌（Phellinus igniariusL.：Fr.Quél.）、鲍 姆 木 孔菌（Phellinus baumiiPilát,Bull.）、瓦尼木层孔菌（Phellinus vaniniiLjub.）的水提取物高剂量组均具有显著抑瘤作用，且抑瘤率均大于40%；同时，6种“桑黄”类真菌水提取物均能够提高小鼠肿瘤细胞中Bax的表达并抑制Bcl‑2的表达。汪雯翰等[30]研究发现桑黄子实体醇提物可降低结肠癌细胞SW620在G0/G1和G2/M期的细胞数量，引起SW620细胞凋亡，并诱导SW620细胞释放ROS。结果提示桑黄子实体醇提物的促肿瘤细胞凋亡可能与ROS释放相关。同时发现，桑黄子实体醇提物对于中国仓鼠卵巢细胞CHO和小鼠骨髓巨噬细胞的增殖无显著抑制作用。Wang等[31]研究发现桑黄总乙醇提取物（TPⅠ）对胃癌细胞SGC‑7901有较强的细胞毒性，并在体内可强烈抑制异种移植裸鼠的肿瘤生长，有显著的抗肿瘤作用。深入研究发现，TPⅠ可能是通过下调Bcl‑2、促进Bax蛋白表达、激活Caspase‑9、Caspase‑3并切割PARP，降低SGC‑7901细胞线粒体膜电位，激活线粒体依赖的固有凋亡通路，从而表现出较强的抗肿瘤作用。此外，Zhong等[32]研究发现桑黄的主要酚类成分原儿茶醛（PCA）显著降低对黑色素瘤细胞B16‑F10活力，诱导细胞周期阻滞在G0/G1期，促进B16‑F10凋亡；显著增加了B16‑F10中p21 mRNA的表达水平，并下调细胞周期蛋白D的表达，这表明PCA通过调节p21/cylin D/cdK4/6途径抑制了B16‑F10的增殖并阻止进入S期。综上所述，PCA可以作为治疗黑色素瘤细胞的抗肿瘤药物，这可能为开发治疗黑色素瘤的新疗法提供实验支持。Jeong等[33]发现经桑黄预处理可显著增强体外人肝癌细胞Hep3B、HepG2的放射敏感性，并且桑黄+放射治疗的组合显著降低了体内异种移植物肿瘤的生长和大小。深入研究其机制发现桑黄通过诱导凋亡、破坏细胞周期调节、减少辐射诱导的DNA损伤修复来抑制肿瘤细胞存活，从而显著提高放疗效率。Al Saqr等[34]研究发现从桑黄中分离得到的小分子量多酚His‐polon可以通过增加ROS、亚硝酸盐和脂质过氧化物含量显著诱导氧化应激；抑制Bcl‑2的表达，促进Bax和Caspases活性的表达；抑制线粒体ComplexⅠ和Ⅳ活性，从而实现抗黑色素瘤的作用。Masood等[35]对Hispolon在前列腺癌DU145中发挥抗癌作用的机制进行了研究。结果表明，Hispolon通过下调细胞周期蛋白B1、细胞周期蛋白D1和CDK4，上调p21来停止DU145细胞的增殖，并在S期停止细胞周期。深入研究其抗癌机制发现，Hispolon诱导的Bcl‑2家族蛋白调节导致基质金属蛋白酶（MMP）的丢失，使细胞色素C从线粒体孔蛋白通道中释放出来，从而触发Caspases的级联反应，最终导致细胞死亡。Arcella等[36]还发现Hispolon可抑制胶质母细胞瘤U87MG细胞活力，诱导G2/M细胞周期阻滞和凋亡，起到抗肿瘤作用。Hong等[37]探讨了Hispolon对上皮‑间充质转化（EMT）的影响。结果表明，Hispolon上调了TGF‑β刺激后引起的E‑cad‐herin表达水平的降低，同时，下调Snail和Twist，TGF‑β的表达水平，从而达到抑制EMT癌细胞迁移和侵袭的作用。而Sun等[38]发现Hispolon通过减少MMP‑9的分泌和表达，通过NF‑κB信号通路抑制TPA诱导的MDA‑MB‑231细胞的迁移和侵袭。Chao等[39]发现从桑黄中分离出的3，4‑二羟基苯甲醛内酯（DBL）对肺癌细胞A549迁移和侵袭有较强的抑制作用。深入研究其机制发现DBL可抑制基质金属蛋白酶MMP‑2和MMP‑9的酶活性、蛋白表达和RNA水平；降低磷酸肌醇3‑激 酶（PⅠ3K）/AKT、丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶（MAPKs）和局部黏着斑激酶（FAK）/paxillin的磷酸化状态；还影响上皮到间质转化相关的生物标志物。此外，DBL还提高了HO‑1、CAT、GPx和SOD等抗氧化酶的活性，影响A549的NFκB、Nrf2、Snail和Slug的核转位。据此推测DBL可能通过影响PⅠ3K/AKT、MAPKs、FAK/paxillin、EMT/Snail和Slug、Nrf2/抗氧化酶和NFκB信号通路来抑制MMP‑2和MMP‑9，从而抑制肺癌转移。He等[40]研究发现桑黄提取物能够通过阻断细胞周期、引起细胞凋亡从而抑制人宫颈癌细胞SiHa的体内外增殖。其作用机制可能是通过诱导内质网应激，使GRP78和CHOP的表达升高，并释放Ca2+；细胞内Ca2+超载和氧化应激使线粒体膜电位崩溃，随后激活Caspase‑3和Caspase‑9，最终导致细胞凋亡。

6 其他作用

除上述药理作用外，多项研究均表明桑黄具有较好的免疫调节作用。Yoo等[41]的研究表明桑黄能够缓解环磷酰胺引起的免疫抑制，增强模型动物血清与脾脏中NF‑κB、ⅠFN‑γ、TNF‑α、ⅠL‑1β、ⅠL‑6和ⅠL‑12等细胞因子表达，改善胸腺与脾脏损伤、抑制淋巴细胞增殖，展现免疫增强作用。Gao等[42]也证实桑黄中多糖类成分对环磷酰胺引起的免疫抑制同样有效。Ma等[43]从桑黄中分离得到2组多糖，并证实其能够增强正常小鼠免疫应答，有望开发成为健康辅助食品。此外，桑黄在免疫调节、调节心血管系统、抑制肺纤维化、骨保护等方面也均展现出较好效果[44‑49]。具体见表1。

表1 桑黄的其他药理作用Table 1 Other pharmacological effects of Sanghuang porus

7 展望

综上所述，桑黄作为重要的药用大型真菌类群之一，对多种疾病展现出良好的治疗效果，药理作用功能丰富。深入研究并揭示桑黄药理作用机制对于桑黄的开发与应用具有重要意义。目前对于桑黄药效机制的研究仍处于起步阶段，多数研究仅观察了药效指标，对于深层的分子机理较少涉及。例如，桑黄在临床应用中展现了较好的免疫调节作用，然而对于其机制研究则主要集中在桑黄对免疫因子表达的影响，对于桑黄的作用靶点及调节通路则鲜有报道，需要研究者进行深入探讨；此外，由于历史原因，桑黄的来源一直是各物种混用，各来源的桑黄是否药效一致，安全性是否相同，临床应用是否需要有所区别等，尚无统一标准，这也是制约桑黄进一步应用的重要问题。以上问题应当作为桑黄研究的重点关注方向，以期为开发桑黄这一重要的药用真菌资源奠定基础。