水飞蓟宾胶囊对比护肝片改善脂肪肝相关生化指标有效性和安全性的系统评价Δ

潘慧杰，张碧华，王 洋，李 琼，郑宇静，郑子恢，张亚同#

(1.北京医院检验科，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730；2.北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院)，北京 100730)

脂肪肝已成为我国第一大慢性肝病，根据致病因素分为酒精性和非酒精性两大类[1]。随着社会的进步和经济的发展，非酒精性脂肪性肝病的发病率已超过酒精性脂肪肝，其在欧美国家的发病率可达到20%～30%，在亚太地区为12%～24%[2]。《中国脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议(2019年修订版)》[1]中明确提出，中医中药在治疗脂肪肝中有重要作用。护肝片是由柴胡、茵陈、板蓝根和五味子为主要成分制成的中成药，是治疗脂肪肝的常用药，但因脂肪肝病程迁延，肝损伤严重，护肝片的治疗效果不够理想。水飞蓟宾胶囊的主要成分为水飞蓟宾磷脂复合物，对脂肪肝具有很好的治疗功效，在《中国脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议(2019年修订版)》[1]中得到推荐。目前已有多项临床研究探讨了水飞蓟宾胶囊治疗脂肪肝的疗效和不良反应，但经查未有研究基于系统评价的方式进行循证分析。本研究将对水飞蓟宾胶囊与护肝片治疗脂肪肝的有效性和安全性进行循证分析，为临床提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：(1)研究类型为随机对照试验。(2)研究对象为临床确诊的脂肪肝患者，符合中华医学会肝病分会酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝病相关诊断标准[3-4]；排除哺乳期、妊娠期患者；排除同时患有意识障碍及神经系统疾病者；排除同时患有严重的肾、肝、肺、心脏等疾病者；排除对研究所用药物不耐受者；排除嗜肝病毒感染、药物性肝损伤及中毒性肝损伤者；排除自身免疫性肝病者；不限制其国籍、种族和性别。(3)干预措施，研究组为使用水飞蓟宾胶囊治疗，对照组为使用护肝片治疗，用法与用量不限。(4)结局指标不限定。

排除标准：无法提取有效数据的文献；重复的文献；动物实验研究；非中英文文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索the Cochrane Library、Embase、PubMed、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)和万方数据库(Wanfang Data)，检索时限均为建库至2021年10月，对纳入的文献研究进行手工筛查。英文检索词为“Silybin”“HuGan”“fatty liver disease”和“RCT”，中文检索词为“水飞蓟宾”“护肝片”“脂肪肝”和“随机对照”。

1.3 资料提取

由2名研究者独立完成资料筛查、资料提取并相互核对；如有不同见解，与第3名研究者充分讨论研究后处理。资料包括：所入选研究的基本信息；纳入研究的基线指标；具体的治疗措施；评价偏倚风险的因素；结局指标[5]。

1.4 质量评价

由2名研究者依照Cochrane Handbook的风险评估工具[6]对纳入的文献进行质量评价，并互相核对。如有不同见解，与第3名研究者充分探讨研究后决定。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.4软件处理分析相关数据。计量资料、计数资料分别采用均数差(MD)、比值比(OR)为效应指标[5]。通过I2和χ2衡量异质性，当I2≤50%，P≥0.1时，表明同质性良好，使用固定效应模型进行Meta分析；当I2>50%，P<0.1时，表明具有异质性，使用随机效应模型进行Meta分析[5]。P<0.05表示差异有统计学意义。选取研究数量较多的结局指标绘制倒漏斗图，评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

初步检索得到文献42篇，经过去重、初筛和复筛等，最终选取9篇文献，均为中文文献，见图1。

2.2 纳入文献的基本特征

最终选取9篇文献[7-15]，包括700例患者(研究组患者384例，对照组患者316例)，纳入研究的基本特征见表1。疗效判定标准：治愈，临床表现消失，肝功能主要指标[丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)]恢复正常；显效，临床表现明显好转，肝功能主要指标(ALT、AST)基本接近正常范围或改善幅度≥50%；有效，临床表现有所减轻，肝功能主要指标(ALT、AST)改善幅度<50%；无效，临床表现、肝功能无好转或加重。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价

9篇文献的研究方法均按随机分组原则设计，但部分文献未标明是否采用分配隐藏及是否双盲，见图2。

图2 纳入研究的质量评价偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率：9项研究[7-15]报告了总有效率，包括700例患者，各研究间无统计学异质性(P=0.41>0.1，I2=3%)，采用固定效应模型，结果显示，研究组患者的总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(OR=4.39，95%CI=2.95～6.55，P<0.000 01)，见图3。

图3 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图

2.4.2 显效率：8项研究[7-9，11-15]报告了显效率，包括628例患者，各研究间无统计学异质性(P=0.58>0.1，I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示，研究组患者的显效率显著高于对照组，差异有统计学意义(OR=2.27，95%CI=1.56～3.32，P<0.000 1)，见图4。

图4 两组患者显效率比较的Meta分析森林图

2.4.3 治愈率：5项研究[8-9，11，13-14]报告了治愈率，包括368例患者，各研究间无统计学异质性(P=0.94>0.1，I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示，研究组患者的治愈率显著高于对照组，差异有统计学意义(OR=2.67，95%CI=1.67～4.28，P<0.000 1)，见图5。

图5 两组患者治愈率比较的Meta分析森林图

2.4.4 ALT：6项研究[7，9-10，13-15]报告了ALT水平，包括512例患者，各研究间无统计学异质性(P=0.38>0.1，I2=6%)，采用固定效应模型，结果显示，研究组患者的ALT水平显著低于对照组，差异有统计学意义(MD=-12.16，95%CI=-15.06～-9.26，P<0.000 01)，见图6。

图6 两组患者ALT水平比较的Meta分析森林图

2.4.5 AST：6项研究[7，9-10，13-15]报告了AST水平，包括512例患者，各研究间无统计学异质性(P=0.76>0.1，I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示，研究组患者的AST水平显著低于对照组，差异有统计学意义(MD=-12.32，95%CI=-15.26～-9.39，P<0.000 01)，见图7。

图7 两组患者AST水平比较的Meta分析森林图

2.4.6 TG：4项研究[7，9-10，15]报告了TG水平，包括372例患者，各研究间有异质性(P=0.002<0.1，I2=80%>50%)，采用随机效应模型，结果显示，研究组患者的TG水平显著低于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.46，95%CI=-0.69～-0.22，P<0.000 1)，见图8。

图8 两组患者TG水平比较的Meta分析森林图

2.4.7 TC：4项研究[7，9-10，15]报告了TC水平，包括372例患者，各研究间有异质性(P<0.1，I2=97%>50%)，采用随机效应模型，结果显示，研究组患者的TC水平显著低于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.27，95%CI=-2.17～-0.37，P=0.006)，见图9。

图9 两组患者TC水平比较的Meta分析森林图

2.4.8 不良反应发生率：2项研究[7，15]报告了不良反应发生情况，包括140例患者，各研究间无统计学异质性(P=0.65>0.1，I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示，研究组患者的不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义(OR=0.26，95%CI=0.09～0.78，P=0.02)，见图10。

图10 两组患者不良反应发生率比较的Meta分析森林图

2.4.9 发表偏倚：9项研究报告了总有效率，根据总有效率绘制倒漏斗图，结果显示基本对称，不存在较高的发表偏倚，见图11。

图11 总有效率的倒漏斗图

3 讨论

多种原因导致的肝脏内脂肪蓄积过多是脂肪肝的主要发病因素，目前还没有针对性的治疗方法。Dai等[16]的研究结果发现，脂肪肝发生率与是否饮酒有直接关系。在生物学角度上，脂肪肝可能与氧化应激反应、胰岛素抵抗、脂肪酸代谢紊乱和细胞因子异常有关[17-18]，其中“二次打击”理论被广泛接受[19]。

水飞蓟宾是从水飞蓟种子中提取的一种类黄酮物质的主要成分，不溶于水，也很难溶于脂肪，水飞蓟宾胶囊为加入磷脂酰胆碱的复方制剂，磷脂酰胆碱的加入大大提高了水飞蓟宾的水溶性及脂溶性，有效提高了水飞蓟宾在体内的吸收和有效利用[20-21]。磷脂酰胆碱与水飞蓟宾络合后还能进一步稳定肝细胞膜、保护肝细胞酶及抗脂质过氧化，进一步加强肝细胞修复作用，有效改善肝功能相关生化指标[22-24]。

本次Meta分析共纳入9项随机对照试验，包括700例患者，结果显示，与护肝片比较，水飞蓟宾胶囊治疗脂肪肝可以显著提高患者的总有效率、显效率和治愈率，有效降低ALT、AST、TG和TC水平。安全性方面，水飞蓟宾胶囊治疗脂肪肝患者的不良反应发生率低于护肝片，差异具有统计学意义(P<0.05)，但因样本量偏少，该结果需谨慎参考。

综上所述，水飞蓟宾胶囊在治疗脂肪肝方面较护肝片有显著优势。然而，由于选取文献的质量和数量有一定局限，因此会影响分析的准确性，希望更多的研究者进行更高质量的Meta分析予以验证。