补肺活血胶囊联合布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂对慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺动脉高压的治疗效果研究Δ

梁立杰，苗 苗，王键玮，王晓波，郭 霞，韩晓庆，喻昌利，李球兵

(华北理工大学附属医院呼吸科，河北 唐山063000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸道疾病，其临床典型特征为气流受限且不完全可逆，患者会失常咳痰、咳嗽，并伴有不同程度的呼吸困难。吸烟、空气污染、生物或化学燃料是COPD发病的危险因素，当各种发病机制相互作用时，COPD患者短期会出现超过平时严重程度的恶化，并且持续存在，难以缓解，形成慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)[1]。相对于稳定期COPD，AECOPD患者需要住院治疗，肺功能的恶化程度更严重，严重影响其生活质量。COPD的持续恶化会导致肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)，造成患者右心衰竭，甚至死亡[2]。布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂可抑制T淋巴细胞的活性，有效预防气道的重塑[3]。中医认为，COPD合并PH的发病机制为脾肾气虚，治疗需要活血通络、健脾益气和补肺纳肾[4]。补肺活血胶囊是由赤芍、黄芪等制备而成的中成药，能够益气活血、补肺固肾，被广泛应用于治疗肺心病、COPD等[5]。目前少有补肺活血胶囊联合布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂治疗AECOPD合并PH的相关研究，基于此，本研究探讨了补肺活血胶囊联合布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂治疗AECOPD合并PH的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2019年1月至2021年1月我院收治的AECOPD合并PH患者80例，其中男性56例，女性24例。纳入标准：(1)经CT或超声、临床症状、肺功能和实验室等检查确诊为AECOPD合并PH，COPD诊断标准符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)》[6]，PH诊断标准符合《中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021版)》[7]；(2)患者签署知情同意书，经我院医学伦理会批准。排除标准：(1)COPD缓解期者；(2)其他原因导致的PH者；(3)肾脏、心血管和血液系统疾病者；(4)合并恶性肿瘤者；(5)对本研究药物不耐受者；(6)近期使用过其他药物治疗者；(7)妊娠期以及哺乳期女性；(8)患有精神疾病等无法配合本研究者。以随机数字表法将患者分为对照组与研究组，每组40例。两组患者的性别、年龄、COPD病程和病情严重程度等各项资料相似，具有可比性，见表1。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 方法

对照组患者入院后进行常规对症治疗，包括吸氧、抗感染、平喘与祛痰等。研究组患者在对照组的基础上给予补肺活血胶囊(规格：每粒装0.35 g)，1次4粒，1日3次，7 d为1个疗程，治疗2个疗程；布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂(Ⅱ)(规格：每支60吸,每吸含布地奈德160 μg和富马酸福莫特罗4.5 μg)，1次1吸，每日早晚各1次，治疗14 d。

1.3 疗效评定标准

治疗14 d，参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)》[6]进行临床疗效评估：临床症状、体征明显减轻，血气分析、肺功能指标正常，运动耐量显著恢复，肺动脉压降低>15%，为显效；临床症状、体征有所减轻，血气分析、肺功能指标和运动耐量改善并且趋向正常，肺动脉压降低5%～15%，为有效；临床症状、体征，血气分析、肺功能指标和运动耐量没有改善，肺动脉压降低<5%，为无效。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.4 观察指标

(1)免疫功能：于治疗前、治疗14 d抽取患者清晨空腹静脉血5 mL，采用Guava easyCyte 8HT型微流式细胞分析仪(美国Merck Millipore公司)检测免疫功能指标，包括T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+和自然杀伤细胞(NK细胞)。(2)动脉血气分析指标：于治疗前、治疗14 d抽取患者前臂动脉血5 mL，采用血气分析仪(德国Berthold公司)检测血气分析指标，包括动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)和动脉血氧饱和度(SaO2)。(3)肺功能：于治疗前、治疗14 d采用MasterScreen BKF System-tem型肺功能仪(德国Jaeger公司)检测肺功能指标，包括第1 s用力呼吸容积(FEV1)、FEV1/用力肺活量(FVC)和最大呼气流量(PEF)；采用NSS-SKY 800 A型彩色数字多普勒超声诊断仪(沈阳东软数字医疗系统股份有限公司)检测肺动脉压力，包括肺动脉舒张压(PADP)、肺动脉收缩压(PASP)和肺动脉平均压(MPAP)。(4)运动耐力、生活质量：于治疗前、出院3个月采用6 min步行试验(6MWT)评估患者运动耐力；采用慢性阻塞性肺疾病评估量表(CAT)评估患者生活质量，共8个条目，采用6级评分法(0～5分)，评分越高，则提示生活质量越差[8]。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

研究组患者的总有效率为87.50%(35/40)，与对照组的65.00%(26/40)比较，明显较高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 免疫功能指标

两组患者治疗前CD3+、CD4+、CD8+和NK细胞水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗14 d的CD3+、CD4+和NK细胞水平与治疗前比较均明显升高，且研究组明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者治疗14 d的CD8+水平与治疗前比较均明显降低，且研究组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后免疫功能指标比较

2.3 血气分析指标

两组患者治疗前PaO2、PaCO2和SaO2水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗14 d的PaO2、SaO2水平与治疗前比较明显升高，且研究组明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者治疗14 d的PaCO2水平与治疗前比较明显降低，且研究组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后血气分析指标比较

2.4 肺功能指标

两组患者治疗前FEV1、FEV1/FVC和PEF水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗14 d的FEV1、FEV1/FVC、PEF水平与治疗前比较均明显升高，且研究组明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后肺功能指标比较

2.5 肺动脉压力

两组患者治疗前PADP、PASP和MPAP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗14 d的PADP、PASP和MPAP水平与治疗前比较均明显降低，且研究组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6 两组患者治疗前后肺动脉压力比较

2.6 6MWT距离、CAT评分

两组患者治疗前6MWT距离、CAT评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者出院后3个月的6MWT距离与治疗前比较均明显延长，且研究组明显长于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者出院后3个月的CAT评分与治疗前比较均降低，且研究组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表7。

表7 两组患者治疗前后6MWT距离、CAT评分比较

3 讨论

COPD会对患者的劳动能力造成极大影响，有研究结果表明，轻度、中度和重度COPD患者的劳动能力分别降低了3.4%、3.9%和14.4%[9]。AECOPD是COPD持续恶化所致，患者气道阻力增加，肺泡弹性降低，导致气道塌陷、肺功能降低以及肺组织的充盈过度，致使肺功能持续恶化，机体出现严重高二氧化碳以及严重缺氧。COPD不仅对肺造成实质性影响，还会对血管、心脏等功能造成损伤，随着COPD疾病的进展以及持续加重恶化，可引起PH[10]。PH是肺血管阻力和肺动脉压力异常升高的疾病，其主要病理特征为肺小动脉闭塞以及肺血管细胞增殖，会导致右心室的负荷增加，发生右心衰竭，对患者的预后及生活质量造成不良后果[11]。对于AECOPD合并PH，既往多采用糖皮质激素进行常规治疗，但效果不佳。本研究将补肺活血胶囊联合布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂用于治疗AECOPD合并PH患者，取得了较好的临床效果。

布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂是由布地奈德和福莫特罗组成的吸入粉雾剂，布地奈德为糖皮质激素，具有高度受体选择性，吸入给药方式能够避免全身给药导致的不良反应，可预防气道重塑[12]。福莫特罗能够抑制啫酸性粒细胞以及中性粒细胞的活性，还可对白三烯的合成以及花生四烯酸的代谢起到抑制作用，从而提高β2受体(细胞膜上)的合成，降低细胞内的钙离子含量，使支气管血管痉挛松弛，并且能够对无活性的糖皮质激素受体起到激活作用，从而增强抗炎效果[13-14]。中医认为，COPD属于“喘证”“肺胀”范畴，其发病的内因为上盛下虚、本虚标实[15]。补肺活血胶囊中，黄芪为君药，赤芍、补骨脂为臣药。黄芪功效为补气固表、补肺益脾肾，有免疫调节作用，能够对核因子κB的信号通路起到抑制作用，可调节T淋巴细胞从而对体液免疫起到改善作用，同时具有较好的抗氧化作用；赤芍功效为清热凉血、通脉化瘀，具有免疫调节、抗氧化和抗炎等功效，可改善气流阻塞，延缓肺功能的降低；补骨脂功效为纳气平喘、温补肾阳，具有抗氧化、免疫调节、抗骨质疏松、保肝以及抗菌等作用；上述3药合用，能够起到益气活血、补肺固肾的作用[16-18]。

本研究中，研究组患者的总有效率(87.50%)明显高于对照组(65.00%)；两组患者治疗14 d的CD3+、CD4+和NK细胞水平均升高，且研究组患者明显高于对照组；两组患者治疗14 d的CD8+水平均降低，且研究组患者明显低于对照组。表明补肺活血胶囊联合布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂治疗AECOPD合并PH，可有效提高患者的免疫功能和临床疗效。PaO2、PaCO2反映机体在物体状态下的氧分压以及外呼吸功能，氧分压与细胞用氧情况有关，AECOPD合并PH患者多数缺氧，因此PaO2呈低表达，PaCO2呈高表达[19]。本研究中，两组患者治疗14 d的PaO2、SaO2水平均升高，且研究组患者明显高于对照组；两组患者治疗14 d的PaCO2、PADP、PASP和MPAP水平均降低，且研究组患者明显低于对照组。表明补肺活血胶囊联合布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂可有效改善患者肺组织的氧供，降低肺动脉的血压，与赤芍的抗氧化活性以及抗炎作用有关。FEV1、FEV1/FVC、PEF是评估COPD的常用指标，在患者出现呼吸困难时，FEV1、FEV1/FVC、PEF水平会明显降低。本研究中，两组患者治疗14 d的FEV1、FEV1/FVC和PEF水平均升高，且研究组患者明显高于对照组，与成慧霞等[20]的研究结果相似。表明补肺活血胶囊联合布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂可以更有效地改善AECOPD合并PH患者的肺功能，可能与布地奈德具有高水溶性、亲脂性以及高组织渗透性，可减少气道的高敏性以及过敏炎症介质的释放，抑制平滑肌的收缩，改善肺功能有关。本研究还采用6MWT和CAT评分分别评估患者的运动耐力和生活质量，结果显示，两组患者出院后3个月的6MWT距离均延长，且研究组明显长于对照组；两组患者出院后3个月的CAT评分均降低，且研究组明显低于对照组。表明补肺活血胶囊联合布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂可有效提高AECOPD合并PH患者的运动耐力和生活质量。

综上所述，补肺活血胶囊联合布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂治疗AECOPD合并PH，可有效改善患者肺功能、血气水平，降低肺动脉压力，并可提高免疫功能、运动耐力和生活质量，临床治疗效果显著。但本研究样本量相对较小，随访时间相对较短，本研究结论仍有待进一步的大样本、延长随访时间的研究予以验证。