雾化肺表面活性物质与微创表面活性物质治疗新生儿呼吸窘迫综合征的比较*

刘颖, 王柱, 段顺艳, 陈佳, 严隆丽, 杜岚岚, 高薇薇

广东省妇幼保健院新生儿科(广东广州 511442)

新生儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome, RDS)是肺表面活性物质(pulmonary surfactant, PS)缺乏所导致的早产儿疾病，大量高质量的随机对照临床研究及荟萃分析结果显示天然型PS制剂治疗早产儿RDS效果显著[1-4]，国内外指引均推荐早期使用PS，更能减少肺损伤，降低RDS患儿病死率[5-7]。气管插管是PS传统给药方法所必须的操作步骤，但这个操作可能给患儿带来不同程度不良反应。由此，微创或者无创给予PS的治疗方法目前成为新生儿呼吸专科的研究热点。目前的多中心随机对照研究和荟萃分析显示[8-9]，临床已在使用的微创表面活性物质治疗(minimally invasive surfactant therapy，MIST)可改善早产儿机械通气、死亡或支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)复合结局。但微创给药技术在本质上仍为有创，并在适宜人群、技术细节、技术安全性等方面有较多考量。雾化吸入PS(aerosolized surfactant，AS)实现了真正无创给药，尽管以往研究显示 PS 雾化吸入给药效果不理想。但随着新型雾化吸入装置出现，雾化吸入PS能够进入肺泡。初步研究表明[10]，与单独经鼻持续气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure, NCPAP)相比，使用 NCPAP 联合AS可减少气管插管和机械通气需求。并且AS无需特定操作技术，容易在临床推广。由此，为比较AS及MIST治疗30周以下早产儿RDS的临床效果，我们回顾性分析了近一年在本院NICU接受AS或MIST治疗的RDS早产儿临床资料，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年7月至2021年6月在本院出生并立即入住NICU诊断为RDS的早产儿为研究对象。入组标准：(1)胎龄<30周，且出生体重<1 250 g；(2)符合《实用新生儿学》第5版RDS诊断标准[11]；(3)征得父母同意，并签署知情同意书。排除标准：(1)入院时已气管插管需有创辅助通气；(2)患儿合并呼吸系统先天性畸形、复杂先天性心脏病、严重宫内感染、循环系统严重不稳定、先天性遗传代谢性疾病和染色体病；(3)家属拒绝参与；(4)未能完成研究无法提供完整数据者。本研究已获广东省妇幼保健院伦理委员会审批(审批号为广东省妇幼保健院医伦第[201901102]号)。

1.2 方法

1.2.1 临床资料采集 收集所有符合入组标准患儿的临床资料，包括：出生胎龄、出生体重、性别、分娩方式、Apgar评分、是否多胎、母亲孕期是否合并妊娠期糖尿病、妊娠期高血压及胎膜早破、产前是否使用激素。

1.2.2 无创通气设备及参数设定[12]所有入组患儿均初始接受经鼻间歇正压通气(nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV)，使用英国SLE5000婴儿呼吸机，鼻塞使用的是Medin无创双腔鼻导管；起始参数设定为：吸气峰压(peak inspiratory pressure，PIP)：15～25 cmH2O、呼气末正压(positive end-expiratory pressure，PEEP)：4～6 cmH2O、呼吸频率(respiratory rate，RR)：25～40次/min、吸气时间(timed inspiratory，Ti)：0.3～0.4 s、流速：8～10 L/min、吸入氧浓度(fraction of inspired oxygen，FiO2)：0.21～0.40。目标血氧饱和度(oxygen saturation by pulse oximetry，SpO2): 0.90～0.94。

1.2.3 PS给药方案 在有效无创通气基础上，生后3 d内，若患儿FiO2>0.30，则给予PS治疗。AS组患儿在无创通气基础上，将振动筛网雾化器系统(型号为Aeroneb Solo，爱尔真有限公司，爱尔兰)与呼吸机管道连接，患儿端连接Medin无创双腔鼻导管，并加压固定封闭口腔。PS(100 mg/kg注射用牛肺表面活性剂或200 mg/kg猪肺磷脂注射液)通过振动筛网雾化器系统随呼吸机气流输送。MIST组患儿则在无创辅助通气基础上，由技术熟练的操作者在喉镜引导下，将一次性使用呼吸道用吸引导管(九龙医疗器械有限公司，中国)通过声门插入气管，将PS(100 mg/kg注射用牛肺表面活性剂或200 mg/kg猪肺磷脂注射液)在30～60 s内注入气管，给药后拔出导管。给予PS后继续无创辅助通气，若患儿在生后3 d内，无创通气失败，则给予气管插管有创辅助通气，并且在插管后再次经气管插管给予患儿PS 1次，结合患儿病情最多累计给予PS不超过3次(备注：若患儿因无创通气失败指征中第5条改有创通气，则不常规再次给予PS)。

1.2.4 咖啡因使用 所有患儿常规给予咖啡因(枸橼酸咖啡因注射液，凯西制药，意大利)，首剂负荷量为20 mg/kg，维持量为5～10 mg/(kg·d)。

1.2.5 无创通气失败指征[12](1)频繁呼吸暂停，即反复呼吸暂停>3次/h并且心率<100次/min，或者24 h只出现1次但需要复苏囊面罩加压给氧才能恢复，咖啡因治疗不能缓解；(2)严重低氧血症，即FiO2>0.40，氧分压(partial pressure of oxygen，PaO2)<50 mmHg；(3)严重呼吸性酸中毒，即二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)>60 mmHg，pH<7.20；(4)进行性加重的呼吸窘迫，FiO2>0.40才能维持正常SpO2；(5)出现肺出血、严重心律失常、休克、频繁抽搐、新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、肠梗阻等NIPPV禁忌证。

1.2.6 撤除无创通气指征[12]当FiO2<0.30， PIP<14 cmH2O，PEEP<4 cmH2O，RR<25次/min时，在此基础上临床症状和血气结果在可接受范围内，维持病情平稳至少12 h可考虑撤离。若患儿完全撤除NIPPV难以维持临床稳定，可由NIPPV模式过渡为高流量给氧模式给予患儿呼吸支持至完全撤机。

1.2.7 早产儿出院标准 纠正胎龄35周以上，体重达1.8 kg以上，可经口喂养，无需呼吸机辅助通气，临床情况稳定。

1.2.8 观察指标 详细记录两组患儿3 d内需气管插管(初始治疗失败)例数、PS用量、无创通气时间、有创通气时间、需氧时间、住院时间、住院费用、死亡病例数情况。详细记录患儿出现BPD、早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)、NEC、有血流动力学改变的动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)、Ⅲ级以上颅内出血(intraventricular hemorrhage，IVH)/脑白质软化、早发型败血症(early-onset sepsis，EOS)等主要并发症例数。其中BPD诊断标准及分度定义采用的是2019年NICHD所推荐的标准[13]，具体为：在纠正胎龄36周或出院时(先达到者)，若患儿无需吸氧或呼吸支持则不诊断BPD；1级：需要鼻旁管吸氧，但流量≤2 L/min；2级：需要高流量给氧或无创呼吸机辅助通气；3级：需要有创呼吸机辅助通气；其中，若患儿因为BPD相关性呼吸损害导致死亡，则直接诊断为3级BPD。本研究中将1级归为轻度BPD，2级以及3级归为中重度BPD。其余疾病诊断标准均参照第5版《实用新生儿学》。

2 结果

2.1 两组患儿基础信息 共有70例早产儿符合纳入标准，其中11例患儿入室时即已气管插管，4例患儿生后3 d内家属放弃治疗，2例患儿家属拒绝使用PS治疗，5例患儿未达到使用PS标准。最终有22例接受了AS治疗(AS组)，其中有3例患儿死亡，19例治愈出院；26例患儿接受了MIST治疗(MIST组)，其中有3例患儿死亡，23例治愈出院。这两组患儿基础临床信息差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患儿基础临床信息比较

2.2 两组患儿各临床观察指标 AS组3 d内需气管插管(初始治疗失败)6例，比例稍高于MIST组，但差异无统计学意义(P>0.05)；AS组BPD发病率数值上低于MIST组，同样差异无统计学意义(P>0.05)。两组患儿其余各项临床观察指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

3 讨论

PS缺乏导致的RDS是早产儿常见病，胎龄越小发病率越高，胎龄30～31周的早产儿发病率约57%，而胎龄25周以下的早产儿发病率高达90%以上[6]。众所周知，PS治疗可降低RDS患儿的气胸、间质性肺气肿、BPD及死亡等风险，明显改善患儿临床结局。目前，气管插管给药是给予PS的经典方法。然而，这种方法可能导致气压伤、容积性损伤，以及许多与气管插管相关的并发症。由此，寻求侵入性较小PS给药方法已成为必须，MIST是目前临床应用较广的微创方法之一。

Dargaville等[14]的研究结果显示，在25～32周的RDS早产中，和单纯NCPAP相比，在NCPAP基础上给予MIST治疗可明显降低无创通气失败率(68.00%vs.32.00%)。Janssen等[15]使用MIST治疗胎龄26～32周RDS早产儿临床研究结果显示无创辅助通气失败率为13.00%。本研究中MIST组初始治疗失败率为26.92%。MIST可以减少气管插管正压通气相关不良反应，减少有创通气需求及BPD发病率，但可能存在PS反流，短期气道阻塞，抑制患儿自主呼吸，血流动力学失衡等不良影响。AS不同于上述微创给药方法，它无需在气道内进行物理操作，也无需将任何设备置入气道。因此，雾化吸入是最温和、最简单、侵入性最小的方法。目前，人们对于AS治疗最担忧的是PS通过雾化后药物损失率高。但Bianco等[16]通过建立有自主呼吸的RDS兔模型，比较单纯NCPAP辅助通气、气管插管给予PS以及AS治疗，发现与单纯无创通气比较，AS可以明显提高肺顺应性，改善肺部通气和氧合。同时结果显示雾化200 mg/kg人工合成PS能达到与气道内给予等量PS的临床效果。同时，体外研究显示PS雾化后肺部的沉积率可达到13.70%，PS通过雾化后更容易到达肺泡，在肺部分布更均匀，PS通过雾化实现改善肺部情况所需的药物用量比气道内给药的需要量少。

Minocchieri等[10]的一项临床试验表明AS治疗组3 d内无创通气失败率为34.38%，并且与单纯CPAP相比，在CPAP基础上联合AS治疗可以减少对机械通气的需求。2020年美国的一项多中心随机对照研究[17]结果显示，在一组胎龄23～41周，出生体重595～4 802 g的RDS患儿中，AS组患儿初始治疗失败率明显低于常规治疗组(26%vs.50%)，28 d的呼吸系统结局无明显差异。本研究中，AS组初始治疗失败率为27.27%，稍高于MIST组，但差异无统计学意义(P>0.05)，同上述研究结果基本类似。

另外在我们的研究中发现，AS组总BPD发病率为40.91%，此结果同美国最新的22～29周早产儿BPD发病率相当(40.6%)[18]。并且，AS组总BPD发病率及轻度、中重度BPD发病率在数值上均较MIST组降低，吸氧时间缩短。此外，和MIST组比较，AS组患儿气胸、ROP、NEC、IVH等早产儿常见并发症发病率均无明显差异。上述结果显示，AS治疗能达到MIST相同效果，但由于雾化PS操作干预少，可能更利于在临床推广。

但本研究也有许多不足，首先，本研究纳入患儿病例数少，缺乏胎龄30周以上患儿的临床研究数据，此外，本研究是非随机非双盲的回顾性临床研究，因此，结果难以避免存在一定的误差。下一步我们需要进行纳入病例数更多、人群分布更广泛的前瞻性随机对照临床研究来验证AS治疗效果并进一步评估相关不良反应，为其在临床推广提供更多的研究基础。

利益相关声明：本文所有作者声明无利益冲突。

作者贡献说明：刘颖进行了起草论文，杜岚岚和高薇薇进行了论文修改与指导，陈佳对数据进行了统计分析，严隆丽对数据进行了提取、删失及标化处理，段顺艳和王柱进行了文献查阅。