肺毛霉病伴肺动脉瘤形成1 例

石宇博，吴小康，张冬青，吴 庆，卢山珊，林 全

肺动脉瘤临床少见，通常源自于先天性疾病，因后天感染引起的肺动脉瘤更为少见，一般以结核、梅毒为主，真菌感染少见[1-2]。由毛霉感染导致的肺动脉瘤形成在国内外鲜见报道。本文报道1 例糖尿病合并酮症酸中毒、继发肺毛霉病和肺动脉瘤患者，其起病隐匿，进展缓慢，经抗真菌治疗有效，但因未行手术治疗最终继发大咯血死亡。现对该案例作一报道，为临床医师早期发现和诊治该疾病提供帮助。

1 临床资料

患者女，56 岁，2020 年7 月22 日曾因“血糖升高，头晕伴呕吐1 d”于外院诊断“糖尿病酮症酸中毒”。既往糖尿病史20 余年，血糖长期控制不佳。住院期间胸部CT 检查提示右肺门占位伴右肺下叶阻塞性肺炎，考虑中央型肺癌可能。电子支气管镜下见各支气管黏膜稍充血水肿，表面覆有少许分泌物；右肺中间段支气管及右中、下叶支气管开口处黏膜可见大量黄白色坏死物附着。黏膜活检病理示：片状坏死物及急性炎性渗出，小片黏膜伴急、慢性炎细胞浸润。特殊染色：过碘酸（PAS）（－），抗酸（－），六胺银（－）。痰培养见肺炎克雷伯菌。诊断为肺部感染，不除外肿瘤，建议患者出院后继续抗感染治疗，门诊CT随访。患者出院后自觉无不适未随访。

2020 年11 月3 日患者因“咳嗽、咯痰伴呼吸费力10 d”至我院就诊，入院查体：体温36.4 ℃，脉搏105 次/min，呼吸20 次/min，血压98/66 mmHg，听诊右肺呼吸音低，右下肺闻及少许湿啰音，触觉语颤减弱，叩诊呈浊音，余查体无殊。结合患者3 个月前CT 检查，初步诊断“肺部感染，2 型糖尿病”收住呼吸科。入院完善辅助检查，血常规：白细胞计数12.75×109/L，中性粒细胞占比0.835，红细胞沉降率61 mm/1 h，C 反应蛋白＞90 mg/L。血1,3-β-D 葡聚糖检测（G 试验）及半乳甘露聚糖检测（GM 试验）阴性，隐球菌荚膜抗原阴性。动脉血气：pH 7.208，HCO3-7.7 mmol/L。尿糖、尿酮4+，空腹血糖10.2 mmol/L。胸部CT 提示右肺中下叶大片实变，右侧胸腔大量积液（图1A、1B）；胸部增强CT 示右下肺占位性病变，约29 mm×30 mm，考虑右下肺动脉瘤形成（图1C），经查CT 下肺动脉造影明确诊断：右下肺动脉瘤形成（图1D）；经治疗后右肺感染病灶较前吸收（图1E）。入院后（11 月3 日—30 日）予头孢哌酮钠-舒巴坦2 g 每8 小时1 次静脉滴注抗感染及胸腔细管闭式引流胸水等处理，患者咳嗽及呼吸费力症状较前好转。11 月9 日行CT 定位下经皮肺穿刺，穿刺病理结果：少量出血及纤维素样渗出、炎性渗出，肺组织纤维组织增生，肺泡间隔增宽，急、慢性炎细胞浸润，肺泡上皮稍增生，符合炎症性病变；未见肉芽肿性炎及肿瘤依据。肺穿刺培养提示肺炎克雷伯菌，11 月13 日行支气管镜检查示：右肺中间段支气管开口见白色坏死物覆盖的组织阻塞管腔，行右中间段局部灌洗、刷片及活检。初步活检病理回报提示化脓性炎改变；肺泡灌洗液（BALF）行病原微生物宏基因组二代测序（mNGS），结果示侵肺戴阿李斯特菌（序列数318），肺炎克雷伯菌（序列数14），未检到真菌；荧光染色检到真菌丝。认为患者肺部感染肺炎克雷伯菌明确，且同时存在真菌混合感染，结合临床及病理，毛霉感染可能大。遂于11 月26 日加用两性霉素B 脂质体抗真菌治疗，剂量由1 mg·kg-1·d-1递增，最后因患者不耐受药物不良反应，剂量维持在3 mg·kg-1·d-1。治疗过程中最终病理回报（图2）：右肺中间段支气管黏膜活检示小片黏膜慢性炎，并见大量炎性渗出物背景中散在少数菌丝样物；特殊染色：PAS（坏死物中见少量丝状+），抗酸（－），六胺银（丝状+），荧光染色（+），结合临床符合肺毛霉感染。11 月30 日头孢哌酮-舒巴坦抗感染4 周，病情稳定且疗程已足，予停药观察。12 月10 日抗真菌治疗2 周后复查支气管镜，镜下气管黏膜炎症较前好转，复查CT 病灶较前相仿；12 月12 日患者体温、血象、感染指标再次升高，复查后未见下降趋势，考虑与停用抗菌药物相关；于12 月16 日加用哌拉西林-他唑巴坦4.5 g，每8 小时1 次静脉滴注（覆盖肺炎克雷伯菌），联合抗感染2 周后患者症状好转，体温正常，感染指标复查均正常；12 月30 日复查胸部增强CT（图1E）提示病灶较前吸收，停用哌拉西林-他唑巴坦。因肺动脉瘤较前增大，有手术指征，建议患者积极手术治疗，患者拒绝。2021 年1 月2 日停用两性霉素B 脂质体（总剂量已达4 090 mg），序贯泊沙康唑口服（200 mg，每天4 次），带药出院。出院4 d 后患者突发大咯血窒息，抢救无效死亡，考虑右下肺动脉瘤破裂所致可能性大。

2 讨论

毛霉病是一类罕见且较难诊断的疾病。文献报道其死亡率在40%～80%，与基础疾病、感染部位和治疗情况有关[3]。临床分型主要为鼻-脑型、肺型、皮肤型、胃肠型和播散感染型，其中鼻-脑型最常见，肺毛霉病次之。肺毛霉病的发病率不高，但多急性起病，进展迅速，病死率极高，而慢性感染相对罕见[4]。肺毛霉病好发于免疫功能低下患者，如糖尿病（尤其是糖尿病酮症酸中毒）、血液系统恶性肿瘤、干细胞移植、长期使用激素或免疫抑制剂等患者[5]。本例患者有糖尿病史20 余年，长期血糖控制不佳，近期数月内多次出现酮症酸中毒，这是毛霉感染最主要的危险因素。

肺毛霉病临床表现以咳嗽、咯痰、咯血、发热和呼吸困难等症状多见，常规的抗细菌、抗真菌及抗结核等治疗常无明显疗效。影像学可表现为肺叶或肺段实变影，也可出现晕征、反晕征、胸腔积液。侵犯气道可致肺实变或肺不张，侵及血管壁则易导致血栓、梗塞灶形成，少数会形成动脉瘤或假性动脉瘤[6]。由于肺毛霉病的影像学表现多样，无明显特异性，因此易误诊或漏诊，目前诊断的金标准是组织病理检到特征性菌丝,最可靠的方法是通过纤维支气管镜、肺穿刺活检或手术获取组织行病理检查[7]。由于组织标本受限于染色剂的敏感性和特异性，通常需要结合培养技术鉴别真菌的种属，但毛霉培养的成功率极低[8]，这给肺毛霉病早期诊断带来极大挑战。延误诊断是许多真菌病患者死亡的重要危险因素之一[9]。早期诊断首先需要提高对该病的认识和警惕性。本患者虽经痰及肺穿刺组织培养提示有明确的细菌感染证据，但难以解释右支气管及肺动脉侵犯等影像表现；另一方面，实验室检测技术的联合应用可以提高诊断阳性率，荧光染色法是近年来用于真菌镜检的染色方法之一，与常用的特殊染色相比各有优劣[10]。虽然mNGS 灵敏度高，覆盖范围广，但检出病原体只能代表标本中存在这些检出微生物，不能确定是定植菌、背景菌还是致病菌。对于具有较厚细胞壁的病原体如毛霉，mNGS 对其核酸提取效率较低，导致检出率和灵敏度较低。本例患者BALF 送病原微生物mNGS未检出真菌，荧光染色检到无隔真菌丝后，再次联系病理科加做特殊染色，最终确诊肺毛霉病。而侵肺戴阿李斯特菌虽然序列数高，但结合临床、实验室培养结果更倾向于背景菌。临床怀疑毛霉感染可能时，不应完全依赖mNGS 结果，需结合特殊染色、荧光染色进一步诊断。此外，许多研究者也在积极探索其他快速准确的方法用于早期诊断毛霉病[11-12]。

肺动脉瘤在临床上同样罕见。影响肺动脉瘤形成的原因很多，以先天性最常见，包括绝大多数先天性心脏病，后天获得性则包括感染、肺动脉高压、肿瘤等。胸部X 线及CT 检查在早期筛查肺动脉瘤上有一定作用，但CT 肺动脉造影仍是目前诊断肺动脉瘤的金标准[13]。手术治疗是肺动脉瘤首选治疗方法。考虑到患者未合并先天性心脏病、自身免疫性疾病，无明确的肿瘤、结核病依据，且既往CT 检查未提示肺动脉瘤，肺动脉瘤首先考虑此次毛霉感染所致。

对于肺毛霉病的治疗，药物治疗是基础，目前国内外指南推荐首选药物是两性霉素B 或其脂质体[14]。两性霉素B 脱氧胆酸盐虽然是过去10 余年的首选药物，但治疗受限于不良反应，常见的如肝、肾功能损害，过敏，心律失常等。两性霉素B 脂质体的不良反应则相对较小，使用剂量为3～5 mg·kg-1·d-1。泊沙康唑也被证明可作为替选药物用于毛霉病治疗，与两性霉素B 联合或序贯使用有助于降低死亡风险[15]。早期应用抗真菌治疗对改善预后具有重要意义，Chamilos 等[16]的研究表明，诊断毛霉病5 d 内使用抗真菌药（两性霉素B 或两性霉素B 脂质体）较6 d 后开始使用可极大提高生存率。本患者由小剂量开始治疗，逐渐在增量过程中出现肝功能损害，予护肝治疗，减量并最终维持于3 mg·kg-1·d-1，治疗后病情好转。如药物治疗后患者病灶局限并能耐受手术时应考虑积极联合手术治疗。Choi 等[17]研究发现尽管手术存在较大风险，临床医师仍不应延迟手术治疗，特别是基础疾病稳定的患者。肺毛霉病患者的总体生存率低，但接受手术治疗患者的总生存率明显更高。此外，对于任何怀疑毛霉病的免疫功能低下患者，应该立即开始治疗，不应为了等待明确病理结果而延迟治疗[18]。

综上，早期识别肺毛霉病是诊治过程中最困难但最关键的一环，纤维支气管镜及经皮肺穿刺活检虽有助于确诊，但仍易出现漏诊误诊，需要加强临床及病理科医师对该病的认识。mNGS 是近年来逐渐应用于临床的新型病原学检测方法，虽然具备高精度、高通量、高速度等优势，但也仅作为临床重要的参考依据，特殊染色联合荧光染色对提高真菌病理诊断阳性率有一定帮助。此外，高度怀疑肺动脉瘤的患者应及时行增强CT 检查。肺动脉瘤虽罕见，却是毛霉病的致命并发症之一，如确有合并肺动脉瘤，在药物治疗积极控制原发感染的基础上，应与患者家属沟通及早实施手术治疗。