复发性流产诊断标准的研究进展

吕霄，唐海，张建伟

复发性流产（recurrent pregnancy loss，RPL）在育龄夫妇中的发生率约为3%，其复发风险随着流产次数及女性生育年龄的增加而上升[1]。流行病学研究表明，连续2次自然流产后再次流产的发生风险约为29%，3次自然流产后约为33%，4次自然流产后约为42%[2-3]，严重影响患者的身心健康。关于RPL的描述最早可以追溯到1938年，Malpas[4]开发了“流产序列”模型，该模型得出结论，连续发生3次流产不是偶然事件。近年来，随着临床上对RPL的认识不断深化，国内外在诊断标准上产生较大争议，主要表现在规范化术语、流产次数、流产孕周、是否连续和妊娠的界定等方面。回顾近年来国内外关于RPL的指南及相关报道，共检索到23种诊断标准，现对PRL诊断标准的演变及主要争议进行综述。

1 规范化术语

使用规范化术语对疾病的临床诊疗和科学研究具有重要意义。复发性流产与习惯性流产均可用于描述女性反复流产的现象，近年来一般以复发性流产代替习惯性流产。最早在1983年，Rock和Zacur[5]对经历连续3次或3次以上的妊娠20周之前流产的女性定义为反复早孕损失（repeated early pregnancy wastage）。上世纪90年代普遍使用的术语是“recurrent miscarriage（RM）”，随着复发性流产诊断标准的不断演变，在妊娠的界定方面具有较大争议，越来越多的指南采用术语“recurrent pregnancy loss（RPL）”。2018年，欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）的复发性流产指南推荐使用术语RPL，并建议可以保留RM用来描述所有被确认为宫内妊娠的反复妊娠损失[6]。Stephenson等[7]认为RM与RPL在流产次数上也有差别，RM被更严格地定义为连续3次或以上的流产。但后来发布的指南表明，两者在使用上似乎并无明显区分。此外，有部分研究使用术语“recurrent spontaneous abortion（RSA）”，强调了流产类型为自然流产。在纳入的23种诊断标准中，有9种[2,8-15]使用RM，8种[6-7,16-21]使用RPL，5种[22-26]使用RSA，1种[5]使用了其他术语，见表1。现遵守ESHRE指南采用术语RPL进行综述。

2 RPL诊断标准的演变

目前国内外对于RPL的诊断标准尚未达成一致，通过检索相关文献整理出23种[2,5-26]诊断标准，见表1。归纳总结后发现，RPL的诊断标准在流产次数上主要是2次和3次的争议，流产孕周从10～28周不等，有16种（69.6%）[2,6-10,12-13,15-17,19,21-23,26]诊断标准强调了流产的连续性，并将“丢失”的妊娠界定为临床确定的妊娠，但近年来逐渐将生化妊娠丢失或非可视化妊娠丢失包含在RPL的定义中。此外，有学者建议应将符合RPL诊断标准的女性分为原发性组和继发性组，分亚组研究以避免产生偏倚风险[27]。

表1 RPL的诊断标准

3 RPL诊断标准的争议

3.1 流产次数RPL的流产次数是目前的争议焦点，集中于2次和3次。在纳入的23种诊断标准中，有13种[2,5,7-11,13,15,21-23,25]采用了3次及以上的标准，7种[6,14,16,18,20,24,26]采用了2次及以上，3种[12,17,19]采用了2次或3次的诊断标准。在早期，学者们普遍接受的RPL定义是连续3次或3次以上的自然流产。1995年，欧洲早期妊娠团队（ETEP）首先提出治疗RPL的方案认为RPL的流产次数应定义为3次及以上[9]。ESHRE于2006年发布的指南中延续了ETEP的定义[13]。但早在1990年，Stirrat[27]就发现，在临床实践中，许多医生采用的是不太严格的定义，将2次或更多次妊娠早期流产也归为RPL，证明当时经历2次流产已经得到足够重视。2018年，ESHRE经过严格的文献证据评价及组内讨论后达成共识并重新定义RPL，认为2次及以上妊娠丢失即可诊断为RPL[6]。在国内，2016年中华医学会妇产科学分会产科学组发布的《复发性流产诊治的专家共识》中将RPL定义为3次或3次以上的胎儿丢失[25]。近年来，随着生育年龄的延迟，RPL的发病率逐年增高，大多数学者认为，应将连续发生2次或2次以上的自然流产定义为RPL[26]。Jaslow等[28]进行了一项大样本单中心回顾性队列研究发现，在不同流产次数的女性中，基于循证医学的临床诊断试验评价异常结果的发生率无明显差异，并建议应对所有2次、3次或多次连续流产的夫妇进行评估。2020年Youssef等[29]的一项涉及383对夫妇的回顾性队列研究发现，有2次、3次或更多流产次数的夫妇之间的疾病相关因素差异无统计学意义，并支持在RPL的定义中纳入2次流产。由此可见，对2次及以上妊娠丢失即可定义为RPL已逐渐成为一种趋势。

3.2 流产孕周流产孕周在预测未来妊娠结果方面具有一定的价值。RPL诊断标准的流产孕周从10～28周不等，频率较高的节点分别是20周、24周和28周，有7种[9,11-12,14,18,20,24]诊断标准并未提及流产孕周。Pinar等[30]认为自然流产是指妊娠20周前非自愿的妊娠丢失，根据发生的时期分为胚胎前期流产（≤6周）、胚胎期流产（6～10周）、胎儿期流产（11～19周）及死胎（≥20周）。RPL诊断标准的流产孕周跨度较大，但大多数包含了妊娠中期流产。只有Stephenson等[7]认为连续3次在妊娠10周以内的流产后即可开始评估RPL，并且提出如果之前的流产是整倍体，或者伴有不孕症和（或）高龄，则可以更早进行评估。1999年，荷兰妇产科学会（NVOG）发布的习惯性流产指南将流产孕周限定为22周[10]，但Franssen等[31]对荷兰各妇产科医院进行了二次调查，发现只有3%的受访者采用了指南规定的孕周，而78%的受访者采用了15～16周，12%采用了9周，1%采用了其他孕周。Jaslow等[28]对具有2次或3次流产的1 020例女性进行一项回顾性研究发现，96%的患者妊娠损失主要发生在13周之前，表明妊娠早期流产占比更高。但Egerup等[32]发现妊娠中期流产对RPL患者后续妊娠结局具有严重的负面影响，且明显高于妊娠早期流产，妊娠中期流产RPL患者再次流产的相对发病率指数（incidence rate ratio，IRR）为1.46（95%CI：1.23～1.74，P＜0.001），早期为1.11（95%CI：1.02～1.20，P=0.013），差异有统计学意义。不同流产时期对RPL患者后续妊娠影响程度具有差异，但目前的标准在流产孕周方面仍有较大差异，需要深入研究讨论以确定范围，今后可能对RPL治疗时机的选择具有指导意义。

3.3 是否连续RPL定义中“连续”一词的加入表明既往流产的顺序具有重要意义，但此顺序与后续妊娠结局的相关性尚未可知。目前，国际上对于RPL是否应定义为连续发生的妊娠丢失争议不大。纳入的23项诊断标准中，有16种（69.6%）[2,6-10,12-13,15-17,19,21-23,26]强调了流产的连续性。Egerup等[32]认为只有连续性早期自然流产才会对继发性不孕症患者后续妊娠的预后产生显著的负面影响，且不建议将非连续妊娠丢失纳入RPL的诊断标准。但van den Boogaard等[33]通过单变量和多变量Logistic回归分析研究连续和非连续流产对患有染色体结构异常夫妇的影响，发现不论2次流产还是3次流产，先前的流产顺序均不能成为患病的独立风险因素。Cardinale等[34]的一项纳入288例患者的回顾性研究也发现，除年龄外，RPL患者的活产率在是否连续流产方面差异无统计学意义（P＞0.05）。

3.4 妊娠的界定各国指南关于妊娠的界定具有差异，主要集中在RPL的定义是否应包括生化妊娠。美国生殖医学学会（ASRM）指南建议通过超声检查或组织病理学确认临床妊娠，明确排除生化妊娠[18，20]。ESHRE指南讨论了妊娠的位置并得出结论，异位妊娠、葡萄胎和植入失败不应包括在定义中[6]。早期关于RPL的诊断标准并未明确指出妊娠的定义，目前仅有2011年英国皇家妇产科医师学院（RCOG）的指南[2]和2020年颁布的《自然流产诊治中国专家共识（2020年版）》[26]明确建议RPL的定义应包括生化妊娠。2014年Kolte等[35]指出非可视化妊娠损失也应被纳入RPL的定义中。非可视化妊娠损失包括生化妊娠损失[人绒毛膜促性腺激素β亚单位（β-hCG）阳性，未行超声检查]和不明位置妊娠失败（pregnancy of unknown location，PUL，β-hCG阳性但超声检查未确定妊娠位置）。Kolte等[35]还发现，对于患有特发性RPL的女性，非可视化妊娠损失与临床流产对后续妊娠的活产率具有相同的影响。

3.5 原发性/继发性纳入的23种诊断标准均未明确指出RPL的分类。但在1990年Stirrat[27]就提出，符合RPL定义的女性可分为原发性组和继发性组，前者包括先前所有妊娠都失败者，后者包括曾经有过1次活产（通常为第1次）后连续妊娠失败者。Christiansen等[36]根据不同女性后续流产的风险将RPL分为3级：1级RPL组包括连续流产3次或3次以上且妊娠期未超过20周的女性；2级RPL组包括曾有1次妊娠期超过20周以后又流产3次或3次以上的女性，其妊娠结果可能是活产、死产或新生儿死亡；3级RPL组，尚未被明确定义或研究，包括至少有3次流产的女性，流产不一定是连续的，而是穿插在超过20周的妊娠中。RPL原发性和继发性的划分具有实际和临床价值，Stirrat[27]建议在所有关于RPL的研究中应分亚组，以避免产生偏倚风险。

4 结语与展望

RPL的诊断标准尚不明确，总结出一个一致的、标准化的定义是一个国际性的难题。随着社会的进步，医生和患者对流产的发生日益重视，使得RPL诊断标准中的流产次数偏向于2次，并强调为连续流产，对于妊娠的界定建议包括生化妊娠和非可视化妊娠，流产孕周应包括妊娠中期流产，在纳入研究时应分原发性组和继发性组，以避免产生偏倚风险。同时也存在一些思考，年龄作为影响RPL的独立危险因素是否应纳入诊断标准中？诊断流产的金标准是经阴道超声检查，但在不同国家确切的诊断标准存在差异，因此，RPL诊断标准是否应明确如何诊断流产？为了确定规范标准化的诊断标准，需进行多中心、大样本、高质量的国际化研究加以支持。