血清C肽和胰岛素样生长因子结合蛋白3与乳腺癌患者死亡风险相关性分析

张馨月，陈 亮，郑 宇

（1.海安市人民医院普外科，江苏 海安 226600；2.海安市人民医院超声科，江苏 海安 226600）

乳腺癌是导致女性死亡的第二大原因[1]。在过去的20年里，乳腺癌的发病率和死亡率不断升高[2]。乳腺癌的确切病因目前仍不明确。胰岛素是人体内调节血糖的重要激素，参与了血糖和血脂的代谢过程[3]。胰岛素还可以通过促进细胞的有丝分裂来促进细胞增殖，在致癌剂诱导癌症发生的过程中发挥重要作用[4]。另外，胰岛素在性激素的合成和分泌中也有一定的促进作用，可促进与性激素相关的肿瘤的生长[5]。因此，研究胰岛素水平与乳腺癌发生、发展的关系可能具有潜在的价值。C肽与胰岛素具有共同的前体——胰岛素原，而且C肽的分泌水平与胰岛素相当，在循环中C肽也更稳定，不易降解清除[6]，因此C肽与胰岛素具有同等的研究价值。胰岛素样生长因子结合蛋白3（insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3）与细胞增殖关系密切，可能通过影响肿瘤细胞的增殖参与乳腺癌的发生、发展[7]。为此，本研究拟探讨究血清C肽和IGFBP-3与乳腺癌患者死亡的相关性。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2015年1月—2017年12月海安市人民医院乳腺癌患者339例。纳入标准：（1）女性，年龄>17岁；（2）在本地区稳定居住，可完成至少3年的随访；（3）临床资料完整。排除标准：（1）合并除乳腺癌以外的其他肿瘤；（2）患糖尿病。

1.2 方法

收集所有患者的临床资料，包括年龄、性别、体力活动、吸烟史、饮酒史、身高、体质量、腰围，计算体质量指数（body mass index，BMI）。

采集所有患者入院时空腹静脉血1.5 mL，离心分离血清。采用放免法检测血清C肽、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）和IGFBP-3，C肽和FINS试剂盒购自瑞士罗氏公司，IGFBP-3试剂盒购自美国DSL公司，检测仪器为SN-695型智能放免γ测量仪（上海原子核研究所日环仪器厂）。空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、血清肌酐（serum creatinine，SCr）试剂盒购自瑞士罗氏公司，检测仪器为AU2700全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特公司）。

1.3 随访

采用电话方式进行随访。随访时间为2～4年，中位随访时间为3年。以死亡或随访结束作为随访终点。根据患者是否死亡分为死亡组和存活组。

1.4 统计学方法

采用SAS 9.4软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以±s表示，2个组之间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析。计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2检验。采用Cox回归分析评估各项指标与乳腺癌患者死亡的关系。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 死亡组与存活组一般临床资料比较

死亡组BMI、腰围及血清C肽、IGFBP-3水平均显著高于生存组（P＜0.05），其他指标2个组之间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 死亡组与存活组一般临床资料比较

2.2 C肽、FBG、FINS与乳腺癌患者死亡的关系

Cox回归分析结果显示，随着年龄、BMI、C肽、FBG、FINS、SCr和IGFBP-3的升高，乳腺癌患者死亡风险增加，且吸烟史和饮酒史也与乳腺癌患者死亡风险增加有关。见表2。

表2 基线因素与乳腺癌患者死亡的Cox回归分析

校正年龄、性别，C肽水平与乳腺癌死亡风险相关[风险比（hazard ratio，HR）=1.59，95%可信区间（confidence interval，CI）为1.18～2.35，P=0.007]；进一步校正BMI、吸烟史、饮酒史、FINS和SCr后，C肽仍与乳腺癌患者死亡风险相关（HR=1.58，95%CI为1.09～2.66，P=0.02）。校正年龄、性别后，FBG与乳腺癌患者死亡风险相关（HR=1.07，95%CI为1.01～1.19，P=0.005），FINS与乳腺癌患者死亡风险无关（HR=1.02，95%CI为0.93～1.20，P>0.05）。充分校正年龄、性别、BMI、吸烟史、饮酒史、C肽和SCr后，FINS、FBG与乳腺癌患者死亡风险均无关（HR值分别为0.96、1.03，95%CI分别为0.89～1.18、0.97～1.10，P>0.05）。

2.3 不同C肽、FINS基线水平乳腺癌患者血清IGFBP-3水平的比较

根据C肽的四分位数对乳腺癌患者进行分组。与C肽≤0.39 nmol/L组比较，C肽0.40～0.62 nmol/L组、C肽0.63～1.02 nmol/L组、C肽≥1.03 nmol/L组血清IGFBP-3水平均显著升高（P＜0.05），且趋势P＜0.000 1，表明IGFBP-3与C肽有关。见表3、图1。

图1 C肽与IGFBP-3的相关性

表3 不同C肽水平各组血清IGFBP-3水平的比较

根据FINS的四分位数将乳腺癌患者分为4个组。4组之间血清IGFBP-3水平差异均无统计学意义（P>0.05），且趋势P>0.05，表明IGFBP-3与FINS水平无关。见表4。

表4 不同FINS水平各组血清IGFBP-3水平比较

2.4 IGFBP-3与乳腺癌患者死亡风险的关系

Cox回归分析结果显示，未校正任何因素时，IGFBP-3与乳腺癌死亡风险有关（HR=1.91，95%CI为1.23～3.17，P=0.000 1）；校正年龄、性别后，IGFBP-3亦与乳腺癌患者死亡风险有关（HR=1.54，95%CI为1.21～2.09，P=0.007）；进一步校正BMI、吸烟史、饮酒史和SCr后，IGFBP-3仍与乳腺癌患者死亡风险有关（HR=1.02，95%CI为 1.01～1.91，P=0.01）。

3 讨论

本研究结果表明，血清C肽水平与乳腺癌患者死亡风险增加有关，独立于胰岛素的影响。血清C肽水平与IGFBP-3水平呈正相关；同时，IGFBP-3增加与乳腺癌患者死亡风险增加呈独立相关。

C肽之前仅被作为评估胰腺分泌胰岛素的标志物。有研究结果显示，C肽作为胰岛素抵抗的标志物，与乳腺癌的发病率升高有关[8]。然而，最近的研究结果证实，C肽在脂肪分布和脂质代谢中发挥着重要作用，且独立于胰岛素的影响[9]。目前，已有研究报道了肥胖与乳腺癌之间的相关性[10]，原因可能与乳腺脂肪组织中芳香化酶的激活引起雌激素分泌增多有关，雌激素分泌增多可促进乳腺组织增生，增加了乳腺癌的发生风险。另外，肥胖还会导致炎症因子、胰岛素和胰岛素样生长因子1水平升高[11-12]。有研究结果显示，C肽可能通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPAR-γ）基因的表达来参与机体代谢和炎症反应[13]；另外，与胰岛素相比，C肽激活PPAR-γ的作用更强[14]。PPAR-γ在炎症、脂质和葡萄糖代谢的调节中起关键作用[15]，是脂肪组织分化所必需的组织特异性受体转录因子，可能促进脂肪细胞内脂质的积累，从而引起脂肪细胞凋亡，进而导致脂质代谢紊乱，如导致三酰甘油水平升高和高密度脂蛋白胆固醇水平降低[16]。有研究结果显示，乳腺癌组织中PPAR-γ表达显著升高[17]。C肽可通过磷脂酰肌醇3-激酶以非配体方式刺激PPAR-γ活性，从而上调PPAR-γ调控的单核细胞性白血病细胞株THP-1中清道夫受体（CD36）的表达[18]。还有研究发现，乳腺癌细胞中存在CD36的高表达[19]。因此，C肽可能通过刺激细胞增殖影响乳腺癌的发生、发展。有研究结果显示，C肽与乳腺癌发生风险有关[20]，与本研究的结果一致。

IGFBP-3被认为是循环中胰岛素样生长因子的主要结合蛋白，可调节其生物利用度[21]。有研究发现，IGFBP-3可能参与了细胞增殖的调节[22]。IGFBP-3除具有在炎症因子影响下的促肿瘤细胞增殖、生存作用外，还有在激素影响下的促肿瘤细胞凋亡作用[23]。有研究结果显示，发生结构或功能性变异的IGFBP-3与正常的IGFBP-3以不同的方式改变乳腺癌的发生风险[24]。高水平的完整IGFBP-3和一些IGFBP-3片段可能与乳腺癌发生风险降低有关，而总IGFBP-3水平可能与乳腺癌发生风险升高有关[25]。PROBST-HENSCH等[26]的研究结果显示，IGFBP-3可能通过刺激脂肪组织扩张，抑制T细胞向乳腺癌组织浸润来促进乳腺癌组织的生长。另外，IGFBP-3在乳腺癌癌组织中的高表达还与乳腺癌预后不良有关[27]。

本研究结果显示，血清C肽与IGFBP-3呈正相关（趋势P＜0.000 1），提示C肽与IGFBP-3可能具有一定的关系，C肽水平在一定程度上可增加乳腺癌患者的死亡风险。人类基因数据库的数据显示，C肽在脂肪组织中的受体表达明显高于其他26个组织和器官[28]。癌症基因组数据显示乳腺癌患者有更高的G蛋白偶联受体146（G protein-coupled receptor 146，GPR146）表达，GPR146表达水平与C肽水平呈正相关[29]。由于目前尚未见GPR146与乳腺癌患者死亡的 关系的研究报道，因此，C肽影响乳腺癌的分子机制还有待进一步研究。如果GPR146的表达与乳腺癌患者的死亡或疾病进展密切相关，将证实C肽可促进乳腺癌进展的结论。

高胰岛素血症是包括乳腺癌在内的多种恶性肿瘤的危险因素[30]。但本研究结果显示，在校正混杂因素后，FINS、FBG与乳腺癌患者死亡风险均无关（P>0.05），可能与本研究随访时间过短有关。本研究结果还显示，死亡组BMI和腰围均显著高于生存组（P＜0.05）；Cox回归分析结果显示，未校正因素时，BMI与乳腺癌患者死亡风险增加有关（HR=1.03，95%CI为1.01～1.13，P=0.002），腰围与乳腺癌患者死亡风险无关（HR=1.01，95%CI为0.98～1.29，P>0.05）。因此，本研究在后续分析中校正了BMI，使C肽与乳腺癌患者死亡风险关系的分析独立于BMI，以排除BMI的影响。

综上所述，C肽和IGFBP-3与乳腺癌患者的死亡风险有关，尽早识别乳腺癌患者的死亡风险因素并进行干预，对于改善乳腺癌患者的预后和降低死亡风险有重要意义。