含矿物药外治方药挖掘及机制研究概况△

严宝飞，徐晨昱，刘圣金*，陈军，平凡，马瑜璐，毛艺蓓，王迎，吴思澄，刘嘉

1.江苏卫生健康职业学院，江苏 南京 211800；

2.南京中医药大学 药学院/江苏省中药资源产业化过程协同创新中心/中药资源产业化与方剂创新药物国家地方联合工程研究中心/国家中医药管理局中药资源循环利用重点研究室，江苏 南京 210023

矿物类中药是指在中医药理论指导下用于防治疾病和医疗保健的原矿物、矿物原料的加工品、动物或动物骨骼的化石，其应用同植物药、动物药一样，均有着十分悠久的历史[1]。我国最早的药学专著《神农本草经》中已收载上、中、下三品矿物药46种，随后历代本草皆有增补[2]。矿物药作为中药极具特色的组成部分具有重要的医疗价值，在中医临床中起到不可或缺的作用。

中医药外治以中医基本理论为指导，通过数千年实践和经验的积累，最终建立了一套独特而有效的治疗体系[3-4]。中医药外治的特点在于皮肤或黏膜给药，具有给药途径多样、简便、不良反应小、易被患者接受等优势，自古以来中医药外治以其独特的优势在临床治疗实践中取得一定的成绩[3-4]。中医药外治疗效确切，但目前上市的外用中药制剂总体较少，院内外用中药制剂不能满足临床需求，严重制约了中医外科的发展，故进一步研发外用中药制剂具有广阔的临床应用前景[5]。秦汉时期《五十二病方》即有将汞制成软膏剂治疗皮肤病的记载，矿物药临床外用是其重要的特色之一[3]。

《古今医鉴》为明代医家龚信的代表作，初刊于明代万历四年（1576 年），原作8 卷。龚信之子龚廷贤续编，刊于万历十七年（1589 年）。后经明代医家王肯堂校补改为16 卷，刊刻传播。该书汇集上至《黄帝内经》，下至元明诸家之论，博采众长、分门别类，是一部具有较高临床价值的综合性著作，且外治杂病是其重要特色之一[6-7]。由于古代医学著作繁多，对含矿物药外用制剂的挖掘难以尽其详。鉴于此，本文基于南京中医药大学中医方剂大辞典数据库中收录的《古今医鉴》方药数据，梳理《古今医鉴》中含矿物药外治方药，以期为含矿物药外用制剂的研发和利用提供信息参考。同时，本文对《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2020 年版（一部）及本课题组前期有关含矿物药外用制剂相关研究基础进行总结，综合近30 年研究报道对常用矿物药及含矿物药制剂外治机制进行梳理，以期为矿物药及含矿物药外用制剂的深入研究与应用提供参考。

1 《古今医鉴》含矿物药外治方药

《古今医鉴》含矿物药外治方药见表1。由表1可知，《古今医鉴》含矿物药外治方药可用于治疗内科、外科、儿科、妇科、男科、五官科、感染科和皮肤科诸多疾病，其中外科和五官科含矿物药外治方药最多，疾病范畴最广；内科方药中雄黄出现频次较高；外科雄黄、轻粉、枯矾、白矾、黄丹和水银出现频次最高；儿科雄黄、硇砂、轻粉和黄丹出现频次较高；妇科白矾和黄丹出现频次较高；五官科枯矾、雄黄、黄丹和白矾出现频次较高。方药外治用法主要为吸、点、搽/涂/擦/抹、敷、扫、贴、吹、熏、针刺给药、掺、握手心、洗、塞、焚等。

表1 《古今医鉴》记载的临床科室含矿物药外治方药

续表1

续表1

续表1

2 常用矿物药及含矿物药制剂外治机制

《中国药典》2020 年版（一部）药材及饮片项下收载矿物药单列品种25 种[8]（表2），收载含矿物药外用制剂37 种。这些制剂所含矿物药未被《中国药典》2020 年版（一部）药材及饮片目录收载有硇砂、红丹、云母石、龙骨和白石脂等，见表3。基于本课题组前期研究，《中国药典》2020 年版以外中医临床常用含矿物药外用制剂有11 种[9]，这些制剂所含未被《中国药典》2020 年版（一部）收载的矿物药有阳起石、碱花、铅粉、硇砂、黄丹和龙骨等，见表4。

表2 《中国药典》2020年版收载矿物药

表3 《中国药典》2020年版收载含矿物药外用制剂

表4 《中国药典》2020年版以外中医临床常用含矿物药外用制剂

2.1 常用矿物药外治机制

2.1.1止血有研究报道，赤石脂能够缩短凝血时间，对抗血小板血栓形成，代赭石能够影响外源性凝血系统而起到止血作用[10]。白矾能够通过促进局部小血管收缩和血液凝固而发挥止血作用[11]。

2.1.2抗菌伤口的细菌、真菌感染是比较常见的外伤的继发表现。陆继梅等[12]通过体外抑菌实验表明，红粉、轻粉具有对大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌的抑制作用，具有抗菌谱广和抗菌能力强的特点。李妍[13]发现，煅石膏在体外对大肠埃希氏菌和金黄色葡萄球菌具有抑制作用。乌恩等[14]证实，白矾及枯矾对大肠埃希氏菌、痢疾杆菌、白色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、变形杆菌、炭疽杆菌、甲副伤寒沙门氏菌、伤寒杆菌具有明显的抑制作用。通过体外抑菌实验发现，白矾对口腔中多种需氧菌和厌氧菌均具有较好的抑制作用[15]，炉甘石对大肠埃希氏菌、产气杆菌、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌具有较好的抑菌作用[16]，雄黄对白色念珠菌和绿脓杆菌有明显抑制作用[17-18]，自然铜对石膏样毛癣菌、土曲霉菌等病原性真菌均具有不同程度的抑制作用[19]。

2.1.3抗炎炎症反应是一种在机体各组织和各器官常见的病理过程。Ye 等[20]通过脂多糖（LPS）诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7 炎症模型发现，石膏能够通过抑制核转录因子-κB（NF-κB）信号通路调节LPS 诱导的RAW264.7 细胞诱导型一氧化氮合酶（iNOS）活力，抑制一氧化氮（NO）的分泌，从而实现抗炎作用。李心亮等[21]通过大鼠急性软组织损伤模型发现，煅石膏可能通过抑制白细胞介素-1（ⅠL-1）、ⅠL-6 等炎性因子水平和前列腺素E2（PGE2）的生成显著改善急性软组织损伤症状并促进软组织的修复与再生。陈国胜等[22]证实，芒硝外敷联合大黄承气汤能够降低重症急性胰腺炎患者ⅠL-6、ⅠL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，从而减轻其炎症反应。Lu等[23]通过家兔耳留置针致静脉炎模型发现，芒硝外用可降低炎性细胞浸润和ⅠL-1、ⅠL-6、TNF-α表达水平，减少血管壁纤维组织增生，从而实现抗炎作用。

2.1.4促进皮肤损伤修复及血管生成徐韬等[24]通过大鼠外伤模型发现，生石膏、煅石膏可通过促进创面真皮层、表皮层和角质层生成，发挥创伤愈合的作用。有研究报道，枯矾能与皮肤组织蛋白形成沉淀而减少创面渗出物，最终促进皮肤疮面愈合[25]。刘飞[26]通过制备大鼠皮肤创伤模型证明，芒硝外用促进创面愈合机制为促进血管生成、减轻创面组织巨噬细胞浸润、促进血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子-β1（TGF-β1）表达。刘莎[27]通过大鼠皮肤机械性损伤模型证实，芒硝外用可促进VEGF、TGF-β1 表达，伤口肉芽的增长和血管生成，从而诱导受损皮肤再生。周灵君等[28]通过大鼠小面积全层皮肤缺损创面模型证实，炉甘石可促进纤维细胞增生，促进血液流动，加快肉芽组织增生，从而加速创口愈合。

2.1.5促进骨折愈合有研究证实，自然铜生品及煅淬品可通过调控TGF-β1/Smad信号通路促进TGF-β1、p-Smad2/3、Smad4 蛋白表达和碱性磷酸酶（ALP）、Ⅰ胶原蛋白（Col-Ⅰ）、骨钙素（OC）基因表达，促进乳鼠头盖骨成骨细胞钙化，这可能是自然铜促进骨折愈合的潜在作用机制[29-30]。毛碧峰[31]通过复制骨折家兔模型发现自然铜经皮给药能够促进骨形态发生蛋白2（BMP-2）合成和血清钙、磷、ALP含量增加，加速兔肢体骨折愈合。

2.1.6其他作用陈国胜等[22]阐明，芒硝外敷联合大黄承气汤能够降低重症急性胰腺炎患者二胺氧化酶、D-乳酸水平，从而改善其肠黏膜功能。周灵君等[28]通过大鼠小面积全层皮肤缺损创面模型表明，炉甘石可激活中性粒细胞，并增加巨噬细胞和淋巴细胞数量，从而增强创面的免疫功能。刘少杰等[32]通过大鼠胃肠手术后外用芒硝模型发现，芒硝外用能够明显促进胃肠推进、胃液分泌和胃肠神经丛中P 物质的分布，进而促进腹部手术后胃肠功能的恢复。魏荣锐等[33]通过大鼠外伤性血瘀模型证明，外用芒硝水溶液可通过全血黏度、红细胞聚集指数和改善血液循环最终发挥消肿的作用。王丹等[34]发现，纳米雄黄在预防、治疗和直接灭活给药方式下均具有良好的抗Ⅱ型单纯疱疹病毒作用，其中预防给药的效果最好。

2.2 常用含矿物药制剂外治机制

2.2.1抗菌刘春梅等[35]通过体外抑菌实验发现，冰黄肤乐软膏对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和绿脓杆菌有显著抑制作用。苏玉石[36]发现，桂林西瓜霜对金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌均有抑制作用，但对金黄色葡萄球菌抑制效果更好。马源源等[37]通过体外抑菌实验证明，龙珠软膏对耐甲氧西林和耐青霉素的金黄色葡萄球菌均具有抑制作用。张朝晖等[38]证实，红升丹对糖尿病足患者伤口分泌物金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌和克雷伯氏菌均具有较好的抑制作用，从而从抑菌角度促进糖尿病足伤口愈合。

2.2.2抗炎吴凯等[39]通过口腔溃疡大鼠发现口腔溃疡散可通过调控金属基质蛋白酶2（MMP-2）、MMP-9 蛋白表达，进而抑制炎性介质γ-干扰素（ⅠFN-γ）、ⅠL-6 的释放，最终发挥治疗口腔溃疡的作用。姜义武等[40]通过直肠黏膜急性损伤大鼠模型证实，马应龙麝香痔疮膏可降低大鼠MMP-9、ⅠL-8 的表达，从而缓解直肠黏膜急性炎性损伤及加快损伤愈合。王善超等[41]通过痔疮小鼠模型证实，马应龙麝香痔疮膏可明显抑制外周血炎性因子ⅠL-6、ⅠL-1β、TNF-α和NO水平，从而抑制机体炎症水平，进而对痔疮产生治疗作用。王振国等[42]通过口腔溃疡大鼠模型发现，冰硼散能有效降低大鼠血清中TNF-α、ⅠL-2、ⅠL-10 水平，缩小溃疡面积，从而治疗口腔溃疡。宋凤媛等[43]通过制备宫颈炎大鼠模型发现，治糜康栓可显著抑制血清及宫颈组织炎性因子ⅠL-1β、TNF-α和表皮生长因子受体（EGFR）水平，进而治疗宫颈炎。郑蕾等[44]通过制备口腔溃疡大鼠模型证明，桂林西瓜霜可能通过调控基因功能磷脂酶和张力蛋白同源物（PTEN）/蛋白激酶B（Akt）/糖原合成酶激酶3β（GSK3β）信号通路降低血清ⅠL-1β、ⅠL-6、TNF-α水平，从而促进大鼠口腔溃疡创面愈合。程亮亮[45]发现，消糜膏能显著抑制宫颈炎患者宫颈局部炎症因子ⅠL-1β、TNF-α表达，促进EGF表达，进而实现对宫颈炎的治疗。石菊等[46]通过制备阴道炎大鼠模型发现，消糜栓能显著降低大鼠血清ⅠL-2、TNF-α水平，从而治疗非特异性阴道炎。袁乃荣等[47]发现，定喘膏穴位贴敷可显著降低哮喘患者血清ⅠL-6 水平，提示定喘膏可通过抑制机体炎症反应发挥作用。董小鹏等[48]利用生物信息学方法发现，生肌玉红膏可能通过调控ⅠL-6、MMP-9 和ⅠL-8等靶标对烧伤创面产生作用。此外，董小鹏等[49]通过动物实验证实，生肌玉红膏可显著降低小鼠炎症组织中PGE2水平，从而获得抗炎的药理作用。徐又先[50]通过复制宫颈炎大鼠模型发现，二黄散可降低大鼠宫颈组织血小板凝集因子、PGE2水平，从减轻炎症损伤治疗宫颈炎。姚冬梅[51]通过复制宫颈炎大鼠模型发现，二黄散可使大鼠宫颈组织中促炎因子TNF-α表达下降，抗炎因子ⅠL-10表达升高，从而发挥对宫颈炎的治疗作用。刘维亚[52]发现，二黄散可明显降低患者慢性宫颈炎血清中ⅠL-6、TNF-α、高敏C反应蛋白水平，提示二黄散可通过抑制炎性因子水平，治疗慢性宫颈炎。何秀娟等[53]通过LPS 诱导人单核细胞白血病细胞（THP-1）体外炎症模型证实，朱红膏可降低ⅠL-1β、ⅠL-8 和巨噬细胞趋化蛋白1（MCP-1）的表达，抑制炎症反应，从而促进慢性创面的愈合。蔡桂程等[54]发现，连霉纱联合龙珠软膏明显提升Ⅲ、Ⅳ期慢性伤口患者VEGF水平，降低内皮素（ET）、ⅠL-6、TNF-α水平，并促进伤口愈合。姚昶等[55]通过复制机械创面小鼠模型发现，红升丹可调节小鼠肉芽组织中炎症因子ⅠL-2R、ⅠL-6、TNF水平，发挥祛腐功效，促进创面愈合。

2.2.3抗氧化姜义武等[40]证实，马应龙麝香痔疮膏可降低大鼠氧化应激指标iNOS 及缺氧诱导因子-1（HⅠF-1）的表达，从而缓解直肠黏膜急性损伤。王太芬等[56]发现，相较单独使用安普贴，马应龙麝香痔疮膏外敷联合安普贴治疗可调控氧化应激指标NO和ET-1 水平，从而改善压疮患者缺血再灌注损伤，最终促进压疮修复。董小鹏等[57]证实，生肌玉红膏显著下调深Ⅱ度烧伤大鼠创面组织中氧化指标过氧化氢、活性氧、丙二醛（MDA）水平，显著上调抗氧化指标谷胱甘肽、过氧化氢酶水平，促进创面愈合。刘佳莅等[58]发现，生肌玉红膏联合封闭负压引流术可提升糖尿病足患者氧化应激指标超氧化物歧化酶水平，抑制氧化应激指标内皮抑素（ES）、MDA、晚期氧化蛋白产物水平，发挥抗氧化作用，促进溃疡创面的治疗。

2.2.4促进皮肤损伤修复及血管生成李青等[59]发现，马应龙麝香痔疮膏可有效调控肛周脓肿患者术后创面TGF-β1、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、Col-Ⅰ表达水平，促进创面的胶原蛋白合成及成纤维细胞分化，从而加速创面愈合。姜义武等[40]证实，马应龙麝香痔疮膏可降低大鼠VEGF 和增殖细胞核抗原（PCNA）的表达，从而加快损伤愈合。倪琦等[60]复制小鼠皮肤创伤模型发现，桂林西瓜霜能增强小鼠皮肤创面组织VEGF 水平，进而促进皮肤创面微血管再生，最终促进皮肤创面修复。刘爱军等[61]通过制备触须创面小鼠模型证明，七厘散含药血清能明显促进成纤维细胞的增殖，最终促进小鼠皮肤创面的修复进程。除此之外，刘爱军等[62]发现，5%七厘散含药血清可显著促进乳鼠毛囊成纤维细胞增殖，毛囊真皮成纤维细胞可分泌多种胶原及细胞因子，参与皮肤创面修复过程，进一步提示促进成纤维细胞增殖可能为七厘散促进皮肤创面修复的潜在分子机制。谷佰健[63]通过制备皮肤溃疡大鼠模型发现，生肌玉红膏可促进创面微血管新生及成纤维细胞增殖，进而发挥治疗作用。董小鹏等[64]制备了深Ⅱ度烧伤大鼠模型，发现生肌玉红膏明显促进大鼠创面纤维细胞增生和胶原纤维分泌，进而促进创面愈合。赵春霖等[65]发现，生肌玉红膏可能通过促进深Ⅱ度烧伤大鼠创面组织中Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达而发挥促进创面愈合的作用。此外，于博等[66]证明，生肌玉红膏可通过促进Ⅱ度烧伤大鼠创面微血管新生，发挥促进创面愈合的作用。脂肪干细胞对于机体损伤修复具有重要意义。唐甜等[67]发现，生肌玉红膏提取液可调控丝裂素活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外调节蛋白激酶（ERK）信号通路，促进脂肪干细胞蛋白表达，进而促进其增殖和迁移，同时生肌玉红膏提取液可刺激脂肪干细胞VEGF 水平，进一步促进血管新生，最终促进皮下组织缺损修复。同时，冯泽宇等[68]证实，生肌玉红膏提取液可通过提升抗凋亡蛋白B 淋巴细胞瘤2（Bcl-2）与促凋亡蛋白B 细胞淋巴瘤2 相关X 蛋白（Bax）的比值及促进VEGF 表达，从而促进脂肪干细胞增殖，进而发挥潜在的组织修复功能。此外，朱智媛[69]发现，生肌玉红膏提取液与胶原蛋白组合可能通过调控Akt/ERK 途径促进脂肪干细胞VEGF释放，从而促进血管新生，进而加速慢性创面愈合。陈平等[70]通过制备背部创伤大鼠模型证实，生肌玉红膏显著增加大鼠创面肉芽组织bFGF、胶原主要成分羟脯氨酸含量，从而加快创面愈合。高卫卫[71]通过制备体表溃疡大鼠模型发现，生肌玉红膏及生肌玉红膏胶原海绵明显提升大鼠创面bFGF、羟脯氨酸、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原水平，促进创面愈合。陈德轩[72]通过制备后肢缺血大鼠模型发现，生肌玉红膏胶原制剂可促进大鼠后肢创伤组织中HⅠF-1α和VEGF 的mRNA 表达，从而发挥促进缺血组织中血管新生的作用。徐又先[50]同时发现，二黄散可促进大鼠宫颈组织EGF 和血小板源生长因子（PDGF）mRNA 转录，并上调EGFR 表达，从促进修复，治疗宫颈炎。王乐平等[73]通过复制慢性皮肤溃疡大鼠模型发现，朱红膏可剂量依赖地提高大鼠创面肉芽组织中总蛋白及羟脯氨酸含量，从而促进创面愈合。林燕等[74]发现，朱红膏对MMPs 蛋白活性具有双向调节作用，低剂量促进MMPs 蛋白表达，而高剂量则抑制MMPs 表达，但在朱红膏治疗创面实践中，其剂量往往为高剂量，故抑制MMPs 表达可能是朱红膏治疗慢性皮肤溃疡的潜在机制。邓向阳等[75]发现，龙珠软膏可通过提升尖锐湿疣激光术后患者尿液中bFGF水平，从而促进患者术后创面的愈合。

2.2.5抗瘢痕形成杨澔侠等[76]通过制备皮肤缺损大鼠模型发现，生肌玉红膏及生肌玉红膏胶原海绵可通过良性调节大鼠创面肉芽组织中Ⅰ/Ⅲ型胶原比例及TGF-β1水平，从而减轻创面瘢痕形成。孙桂芳等[77]证明，生肌玉红膏可通过调控TGF-β1/Smads 信号通路抑制人增生性瘢痕成纤维细胞α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）及Ⅰ、Ⅲ型胶原的mRNA 和蛋白表达，进而对增生性瘢痕具有潜在的治疗作用。

2.2.6促进骨折愈合宋寒冰等[78]发现，七厘散可通过调控Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路Runt 相关转录因子2（Runx2）、OC、β-catenin、Wnt4a、Wnt7 的表达，促进骨髓间质干细胞的增殖及成骨分化，进而治疗骨质疏松和骨折等。谢兴文等[79]发现，七厘散含药血清可显著提升骨髓间充质干细胞的ALP 活性、血清骨钙素、Ⅰ型胶原、钙盐沉积量和钙化结节数水平，促进其增殖及成骨性分化，提示七厘散具有潜在的治疗骨质疏松和骨折的作用。黄有荣等[80]通过制备桡骨骨折家兔模型证实，白脉软膏显著提升家兔骨痂处BMP-2 及bFGF 水平，从而加速骨伤愈合进程。

2.2.7免疫调节张文东等[81]采用复方珍珠散干预免疫低下小鼠，结果发现复方珍珠散可增强其巨噬细胞的吞噬功能，并促进血清溶血素生成及脾脏T淋巴细胞的增殖，进而提升小鼠的免疫功能。凌家艳等[82]发现，定喘膏外敷可明显改善哮喘患者T 淋巴细胞的异常活化，证实定喘膏可通过调节免疫发挥治疗哮喘的作用。赵春霖等[83]通过制备深Ⅱ度烧伤小鼠模型发现，生肌玉红膏可提高小鼠胸腺指数、促进血清溶血素产生并提高单核巨噬细胞吞噬能力，增强非特异性免疫、细胞免疫和体液免疫，最终促进创面愈合。徐又先等[84]证实，二黄散可通过增强转录因子T-bet、ⅠFN-γ表达，并促使辅助性T 细胞（Th）细胞亚群Th2/Th1 平衡向Th1 偏移，从而调节患者免疫，对人乳头瘤病毒和宫颈病变产生治疗作用。

2.2.8其他作用董倩倩等[85]发现，马应龙麝香痔疮膏治疗能有效提升患者血清β-内啡肽水平，获得较好的镇痛效果。郭文华等[86]通过复制局灶性脑缺血大鼠模型发现，白脉软膏可能通过调控脑组织p38MAPK 和生长相关蛋白43（GAP-43）表达，参与损伤后神经元的再生和修复。

3 总结与讨论

《古今医鉴》中含矿物药外治方药丰富，这些药方可用于临床各科诸多疾病的治疗，可为含矿物药外用制剂的研发提供参考。在《古今医鉴》含矿物药外治方药中黄丹、水银和硇砂出现频次较高，但这些传统矿物药尚未被《中国药典》2020 年版（一部）收载，故应加大研究力度以充分揭示这些药物的外治机制。现代外用制剂常规用法为外敷、涂、贴、擦、洗等[87]，但《古今医鉴》中含矿物药外治方药用法还有握手心、针刺给药等特色方法，这些用法的科学内涵亟待阐明，更好地为现代外用制剂用法的创新提供参考。

目前，常用矿物药外治机制主要为止血、抗菌、抗炎、促进皮肤损伤修复和血管生成、促进骨折愈合等。常用含矿物药制剂外治机制主要为抗菌、抗炎、抗氧化、促进组织增生和血管生成、抗瘢痕形成、促进骨折愈合、免疫调节等。两者外治机制均具有多靶点、多途径的整体调节特点，但仍存在诸多不足：1）关于矿物药主要成分与其外治机制间的相关性，以及矿物药主要成分、矿物药与其制剂外治机制的相关性尚无报道；2）矿物药及其制剂研究不平衡，如大青盐、花蕊石、滑石、硫黄等矿物药，梅花点舌丸、牛黄消炎片、障翳散等含矿物药制剂外治机制研究鲜有报道；3）矿物药及含矿物药制剂外治机制整体研究水平较低，多关注部分细胞因子水平和相关蛋白表达，对于调控这些因子和蛋白的信号通路等机制研究却较少；4）矿物药及含矿物药制剂外治机制研究多集中于皮肤创伤、溃疡及骨折等部分疾病，尚缺少对于其他疾病的治疗机制研究。因此，矿物药及含矿物药制剂外治机制研究的深度及广度需进一步加强。

中药具有毒效二重性，即中药的毒性成分可能是其发挥功效的药效成分，故使用毒性药材是中医药外治用药的重要特点之一[88]。《古今医鉴》与目前常用矿物药及含矿物药外用制剂中均为含有重金属及有害元素的毒性矿物药，如朱砂、轻粉、红粉、朱红膏和五五丹等。贺蓉等[89]通过皮肤破损大鼠模型发现，外涂含汞矿物药红丹（34.6、17.3 mg·kg-1）可导致大鼠创口表皮层细胞增生、真皮网织层及其深部血管充血、炎性细胞浸润等皮肤局部损伤和肾小管上皮细胞肿胀、肾间质出血等肾脏早期损伤症状。林含等[90]证实，长期大剂量使用外用含汞制剂朱红膏（临床用量10 倍以上）可导致皮肤破损模型大鼠体内汞积累，从而导致肾脏系数等明显升高，进而造成肾损伤，但该损伤在停药后可恢复。李永刚等[91]复制皮肤破损大鼠模型证明，含汞制剂五五丹（临床用量10 倍以上）可通过调控线粒体凋亡途径诱导大鼠肾细胞凋亡，从而引起肾毒性，停药后该毒性具有可逆性。

矿物药及含矿物药外用制剂具有丰富的临床用药经验，具体应用时结合实际损伤状况、病情发展程度及个体差异，灵活合理制定用药方案。除了临床用药经验，尚需利用现代技术手段，治疗期间还应密切监测给药过程中对肝肾功能、血生化指标及相关损伤指标等的影响，以保证其用药安全。含矿物药外用制剂已逐渐引起关注，其质量控制标准及药理毒理作用等现代研究对保证该类制剂安全用药至关重要。