肝动脉灌注化疗在中晚期肝细胞癌中的应用

赵益，黄平

（重庆医科大学附属第一医院肝胆外科，重庆 400010）

原发性肝癌是全球第六大最常见的恶性肿瘤，同时也是第四大癌症相关死亡原因，而肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）患者数量占原发性肝癌患者总数的四分之三以上。尽管手术切除是肝细胞癌患者优先考虑治疗方案，但大多数患者在初次诊断时已经失去了最佳手术时机。因此，对于无法行手术切除治疗的中晚期肝细胞癌患者，介入治疗、射频消融治疗、靶向及免疫治疗等方式的单独或联合使用越来越受到国内外学者的重视。

肝动脉灌注化疗（Hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）作为一种介入治疗方式，最早由日本学者提出，通过导管直接向肿瘤供血动脉中输注化疗药物，达到杀灭肿瘤并降低全身毒副反应的作用。经过30 多年的发展及演变，HAIC 治疗在日本、韩国等国家得到了广泛应用。根据最新版日本肝病学会（JSH）共识声明和建议[1]，对于合并大血管侵犯（Vp3和Vp4）或肿瘤标志物升高而预期肝功能受损或肿瘤快速生长，以及肝功能Child-Pugh B 级的HCC患者，推荐将HAIC 作为一线治疗。

本文主要根据已发表的相关文献报道结果，对近几年HAIC 在中晚期HCC 治疗中的应用情况进行阐述。

一、HAIC化疗方案介绍

传统的HAIC 方式主要有两种，一种是顺铂单一疗法HAIC 方案，经动脉导管输注顺铂单药，剂量通常为65mg/m2，时间约30 分钟，输注结束后拔除导管，下一周期重复操作。另一种是基于5-氟尿嘧啶（5-FU）的HAIC（主要是5-FU+顺铂，或5-FU+ 干扰素方案），插入动脉导管后，连接皮下储存式输液装置，经输液装置持续数天给药，一个疗程一般为2周：(1)5-FU+顺铂：每周第1 至第5 天持续给予动脉输注5-FU 和顺铂，每天24 小时输注5-FU 剂量300mg x 体重（kg），顺铂剂量为8mg x 体重（kg）；(2)5-FU+干扰素：每周第1 至第5 天持续给予动脉输注5-FU，每天24 小时输注剂量300mg x 体重（kg），同时每周的第1、3 和5 天肌肉注射干扰素。一项回顾性研究[2]对这两种HAIC 方式进行了比较，结果表明：在Child-Pugh 评分5-7 分的晚期HCC 患者中，基于5-FU 的HAIC 治疗组的缓解率（response rate，RR）明显高于顺铂单一疗法HAIC 组（36.1%vs.15.4%，P=0.020），而疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）等指标两组间均无统计学差异。另外一项大型回顾性研究比较了使用5-FU+顺铂，5-FU+干扰素和单用顺铂的HAIC 方案的结果，三组的中位OS 分别为10.5、11.2 和7.8 月（P=0.948），三种治疗方案未见统计学差异[3]。

近年来，我国学者首次采用以奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶为主的FOLFOX 化疗方案的HAIC（简写为FOLFOX-HAIC），在中位进展时间（6.1 月）、肝内肿瘤进展时间（7.1 月）、客观反应率（RECIST 标准：28.6%，mRECIST 标准：40.8%）、生存率（6 个月和12 个月的生存率分别为71.4%和55.1%）等方面达到良好的效果，为晚期HCC 治疗提供了又一种有效选择[4]。此后，随着FOLFOX-HAIC 在我国肝癌治疗中不断探索和优化，其在晚期肝细胞癌，尤其是合并门静脉癌栓的患者，以及肿瘤直径大于7cm 的大肝癌等患者的治疗中取得了令人满意的成果[5-7]。在最新发表的一项随机III 期试验中，接受FOLFOX-HAIC 治疗的晚期HCC 患者的中位OS 达到13.9 月，显著优于索拉非尼（8.2 月），另外有12.3%的患者肿瘤成功降期并接受手术或消融治疗[8]。

二、HAIC与索拉非尼对比研究

索拉非尼是首个被批准用于HCC 治疗的系统治疗药物，也是目前常用的一线治疗药物。在HCC 各种治疗方式的对比中，索拉非尼经常被作为对照组参与试验。在2017 年来自日本的一项回顾性研究中，对于合并门静脉癌栓（Vp3、Vp4）的晚期HCC 患者，与索拉非尼相比，5-FU 联合顺铂的HAIC 组客观缓解率更高（31.3%vs.0），疾病控制率更高（56.3%vs.28.6%），中位生存时间更长（309vs.120 天，P=0.009），因不良事件引起的停药显著降低（P=0.002），可作为合并门静脉癌栓的晚期HCC 患者的一线治疗[9]。随后，在日本进行的另一项纳入了541 名HAIC 患者、1465 名索拉非尼患者的大型回顾性研究结果表明，对于合并有大血管浸润但没有远处转移的晚期HCC患者，HAIC 组的OS 高于索拉非尼组（10.1vs.9.1月，P=0.018），可作为潜在的一线治疗选择[3]。来自韩国大学医学中心的一项对照研究提示，在伴有门静脉癌栓的晚期HCC 患者中，顺铂联合5-FU 方案的HAIC 治疗组与索拉非尼组之间中位OS 无显著差异（10.0vs.6.4 月，P=0.139），但HAIC 组中位肿瘤进展时间比索拉非尼组长（6.2vs.2.1 月，P=0.006），DCR 也优于索拉非尼组（76%vs.37%，P=0.001）[10]。

我国学者也进行了多项有关HAIC 与索拉非尼对比的研究。中山大学肿瘤防治中心赵明教授等进行的一项回顾性研究提示，FOLFOX-HAIC 在晚期HCC 患者治疗中的中位PFS 和中位OS 明显优于 索 拉非尼组（PFS：7.4vs.3.6 月，P＜0.001；OS：14.5vs.7.0 月，P ＜0.001）[4]。该 团 队 后 续 又 针 对晚期HCC 患者进行了一项III 期试验，结果显示：FOLFOX-HAIC 组的中位OS 为13.9 月，显著高于索拉非尼组（8.2 月，P ＜0.001）；在高风险亚群中，FOLFOX-HAIC 组的OS 仍显著长于索拉非尼组（10.8vs.5.7 月，P ＜0.001）[8]。

因此，对于晚期，尤其合并有门静脉癌栓但无远处转移的HCC 患者，无论FOLFOX-HAIC 或5-FU 联合顺铂的HAIC，均是优于索拉非尼的有效治疗选择。

三、HAIC与TACE对比研究

TACE 被公认为是治疗不可切除HCC 的常用方法之一，但是TACE 存在对部分HCC 患者治疗效果不满意、不良反应发生率较高、栓塞综合征等情况[9]。理论上，相比TACE，HAIC 能够明显增加化疗药物总剂量，延长高浓度化疗药物的作用时间，并且不使用栓塞剂，可以避免栓塞综合征、异位栓塞等不良事件的发生，具有更好的安全性和有效性[11]。为了证实这一点，研究者们先后进行了多项临床对比研究。

对于最大病灶直径7cm 以上的巨大HCC 患者，我国中山大学肿瘤防治中心石明教授等进行的一项Ⅱ期研究表明，mFOLFOX 方案的HAIC 的ORR和DCR 均 高 于TACE（ORR：54.1%vs.9.8%；DCR：83.8%vs.52.5%），中位肿瘤进展时间（TTP）更长（5.9vs.3.6 月），可行手术切除治疗的患者人数更多（10vs.3 人），3-4 级不良事件和严重不良事件发生率更低[12]。随后，石明教授团队继续针对肿瘤≥7cm 的HCC 患者，进行了一项大型、随机、多中心Ⅲ期试验，结果显示FOLFOX-HAIC 组的中位OS 为23.1 月，而TACE 组 为16.1 月。FOLFOXHAIC 组的ORR 高于TACE 组（mRECIST 标准：48%vs.33%；P=0.004），中 位PFS 更 长（9.6vs.5.4月，P ＜0.001），不良事件发生率更低（19%vs.30%，P=0.03）[7]。另外，在合并PVTT 的HCC 患者中，Hu 等[13]研 究 表 明：与TACE 相 比，FOLFOXHAIC 组 的 中 位OS（20.8vs.4.0 月）、中 位PFS（9.6vs.1.5 月）、ORR（59.1%vs.22.7%）等结果更具优势，副作用也比较轻微。

因此，对于肿瘤直径≥7cm 的不可切除HCC患者，或合并PVTT 的HCC 患者，FOLFOX-HAIC 是更安全、更有效的替代TACE 治疗的手段。

四、HAIC联合索拉非尼治疗

索拉非尼作为常用的全身治疗药物，是国际公认的晚期HCC 的标准疗法。而HAIC 作为一种特殊的介入治疗手段，近年来在HCC 的治疗中也显示出令人惊喜的成果。另外，既往研究中已证实索拉非尼与化疗药物具有协同作用[14]。因此，各国研究者们先后进行临床试验以探索HAIC联合索拉非尼的治疗效果。来自日本的一项随机II 期试验表明，对于晚期HCC，顺铂HAIC 联合索拉非尼较单用索拉非尼治疗的中位OS 显著更长（10.6vs.8.7 个月，P=0.031），中位进展时间和缓解率两组未见统计学差异，不良事件发生频率更高[15]。紧接着该团队继续进行了一项前瞻性III期研究（SILIUS 试验），结果显示，对于晚期HCC，HAIC（5-FU+顺铂方案）联合索拉非尼组与索拉非尼单药组中位OS 相似（11.8vs.11.5 个月，P=0.99），而且HAIC 联合索拉非尼组3-4 级不良事件发生率更高[16]。随后，在Kondo 等[17]进行的一项多中心随机II 期研究中结果仍是阴性，顺铂HAIC 联合索拉非尼组的中位OS 与索拉非尼单药组无统计学差异（10.0vs.15.2 月，P=0.78）。

然而，来自中山大学肿瘤防治中心的一项随机对照临床试验结果显示，对于伴门静脉浸润的HCC 患者，与索拉非尼单药组相比，索拉非尼联合FOLFOXHAIC 组的中位总生存期显著延长（13.37vs.7.13 月，P＜0.001），有效率高于索拉非尼组（40.8%vs.2.46%，P＜0.001），中位PFS 更长（7.03vs.6 月，P＜0.001），3-4 级不良事件发生率稍高[6]。另外，在Liu 等[18]进行的前瞻性II 期研究中，索拉非尼联合FOLFOXHAIC 治疗中晚期HCC 也取得了较满意的成果。

综合以上研究结果，FOLFOX-HAIC 联合索拉非尼时可以在晚期HCC 治疗中产生较好的效果，而以顺铂为基础的HAIC 联合索拉非尼治疗效果并不理想。

五、HAIC联合靶向及免疫药物治疗

随着HCC 各种治疗方式的不断探索，系统抗肿瘤治疗联合局部治疗策略已成为近期关注热点，并且取得了令人满意的成果。在FOLFOX-HAIC 联合仑伐替尼、特瑞普利单抗治疗晚期肝癌中，与单用仑伐替尼相比，联 合治疗组PFS 更长（11.1vs.5.1 月，P ＜ 0.001），OS更长（未达到vs.11月，P ＜ 0.001）、ORR更高（RECIST标准：59.2%vs.9.3%，P＜ 0.001），并且具有可接受的毒性作用[19]。另外，在一项针对晚期肝癌的前瞻性研究中，与PD-1 抑制剂联合仑伐替尼组相比，FOLFOXHAIC联合PD-1抑制剂和仑伐替尼治疗组的ORR更高（40.0%vs.16.0%，P=0.038）、DCR更高（77.6%vs.44.0%，P＜0.001）、中位OS（15.9vs.8.6，P=0.0015）和中位PFS（8.8vs.5.4，P=0.032）也更长[20]。

六、总结及展望

FOLFOX-HAIC 无论是单用还是与靶向药物、免疫抑制剂联合使用均表现出了良好的治疗效果和可接受的毒性，是中晚期HCC 治疗的有效选择之一。而以顺铂为基础的HAIC 方案疗效不稳定。另外，FOLFOX-HAIC 单一疗法可能是晚期HCC未来系统治疗的基石，随着研究的不断深入，或许FOLFOX-HAIC 联合靶向及免疫抑制剂可以取得更好的疗效，并有望成为中晚期HCC 的首选治疗方式之一。

然而，国内外目前正在使用的HAIC 方案较多，即使国内常用的FOLFOX 化疗方案的HAIC 也存在FOLFOX4、FOLFOX6、mFOLFOX6 等用 药 差 别，联合使用靶向或免疫抑制剂的选择也较多，而且各研究单位使用的HAIC 操作流程也各有出入，最终导致疗效差异较大。因此需要探索出一套最安全有效的HAIC 操作流程及用药方案，作为标准HAIC 治疗并进行全面推广，以利于中晚期HCC 患者的治疗及管理。另外，现阶段，HAIC 治疗主要局限于亚洲国家，以日本、韩国和我国为主，西方国家很少使用。因而我们的结论是否适用于其他国家及其他种族人群仍需要进一步的研究来证实。