HPV 感染与宫颈上皮内瘤变的研究进展

董旭，孙江川

（重庆医科大学附属第二医院妇产科，重庆 400010）

宫颈癌是一种常见的恶性肿瘤，发病率逐年上升，在我国妇女中，宫颈癌在女性恶性肿瘤中的发病比例排名第二。宫颈癌的发生与HPV 病毒的持续性感染有关，尤其是HPV16、18 型的持续感染。宫颈癌的发生是一个缓慢的过程，一般要10 年以上的时间，因此存在一种长期的、可逆的癌前病变-宫颈上皮内瘤变，早期发现宫颈上皮内瘤变，并进行个体化的治疗是降低宫颈癌发病率和死亡率的重要措施[1]。本文简要介绍了目前常见的宫颈癌筛查方法和CIN 病变的临床处理。

一、子宫颈癌的筛查

（一）细胞学

子宫颈鳞柱交界处的细胞易受细菌、病毒及雌孕激素的周期性变化的影响，从而出现异形细胞，细胞学检测的方法就是在宫颈鳞柱交界处用特殊的样本刷刷取适量的细胞，观察有没有异形细胞，从而判断有没有瘤变和癌变。以往，细胞学检测一般采用传统制片法和巴氏诊断系统，尽管它的灵敏度和特异度都很高，但是它的分类范围很广，而且没有相应的组织病理学术语。所以，这两种方法在临床上的应用并不多。随着计算机技术的迅速发展，CCT、TCT 等新的检测技术应运而生。TCT 在临床上有广泛地使用，而且费用低廉，在检查时没有疼痛，病人的依从性也很高。根据有关学者的研究，液基细胞学方法能明显提高异常细胞的检出率和涂片满意率，并能降低假阴性，能快速读片，减少不满意的涂片比率，增加对宫颈细胞学的敏感性。以TBS 诊断体系为参考，采用标准化的诊断术语可以提高诊断的准确率[2]。目前，随着人工智能的快速发展，AI 辅助细胞检测的研究也在不断发展，据报道，AI 阅读的灵敏度与资深细胞学专家相当。因此，利用AI 进行检测可以弥补人工检测效率低、准确率低的缺点[3]。发达国家对宫颈癌的早期筛查主要是通过细胞学检查来减少宫颈癌的发病率，但由于发展中国家的技术水平有限，对CIN 的诊断灵敏度较低，因此主要HPV 病毒检测来进行宫颈癌筛查。

（二）HPV检测

HPV 是一种没有包膜的病毒，能感染人体的皮肤和黏膜上皮细胞，按照HPV 的致病能力，可以分为高危型和低危型，93%的宫颈癌是由高危型HPV 持续感染引起的，同时部分肛门癌、阴道癌、口咽癌也与高危型HPV 感染密切相关。HPV 的低危型是引起生殖器疣和良性病变的原因。HPV 的高危类型主要有HP V16/18/31/33/35/39/45/51/5/56/58/58/5/56/58/3 5/39/39/39/45/51/51/5/56/58 等；HPV 低危型别主要有HPV6/11/40/4/43/44/54 型等。目前已有研究显示，80%的有性行为女性曾经患过HPV，但并不是每一个HPV 感染者都会发生宫颈病变，多数是由于抵抗力降低等因素造成的一过性感染，可以在一段时间内自行清除，只有少数人不能利用自身免疫系统清除HPV，导致HPV 继续感染，引起宫颈病变甚至宫颈癌。HPV 感染类型比HPV 负荷对宫颈疾病的影响更大。在丹麦哥本哈根的11088 位女性中，有研究人员追踪了数年，发现两次HPV 检测阴性（间隔一年）的女性宫颈上皮内瘤变的风险系数为1.0，第一次和第二次检测都是阳性，感染型别至少有一种是相同的，导致高级别宫颈上皮内瘤变的风险系数为813.0[4]。目前HPV的检测主要有HPV DNA 和HPV RNA 两种。HPV DNA 的检测方法主要有杂交捕获技术、Invader 酶切信号放大法、聚合酶链反应技术等。目前最常用的是二代杂交捕获技术，也就是HPV HC2 检测，HPV 大于1.0 Pg/ml 就是阳性。在HPV 持续感染过程中，病毒DNA 会被随机地结合到宿主基因组中，E6、E7 基因不受控制地表达，从而使细胞永生，进而演变成肿瘤。HPV mRNA 的检测主要是通过检测E6、E7 基因的表达来判断HPV 是否持续感染，所以HPVE6/E7mRNA 的检测方法更具临床价值，它能有效地筛除一次性感染，更具特异性和更高的预测性意义[5]。

二、宫颈上皮内瘤变治疗

（一）药物治疗

药物治疗多为局部阴道用药。药物治疗适用于HPV 感染引起的低度CIN 病变、高度病变经物理或切除治疗后补充治疗及因生育要求等原因拒绝物理和切除治疗的患者。药物治疗操作简便、费用低且对HPV 病毒有明确效果，因此广泛应用于临床。治疗宫颈HPV 感染的药物主要有三种，分别为免疫增强剂、抗代谢药、乳杆菌制剂，概括如下。

1.免疫增强剂

免疫增值剂抗主要是调节人体局部免疫应答，从而清除HPV 病毒感染，例如：免疫球蛋白、重组人干扰素等。目前临床应用较广泛的是重组人干扰素。重组人干扰素的主要作用包括：促进表皮细胞再生，减少创面的炎症反应，加速创面愈合；加速阴道病原菌清除，加强阴道自净功能；激活抗病毒基因，抑制病毒DNA 复制和mRNA 转录，抑制病毒复制和增殖。已经广泛运用于宫颈疾病的临床治疗[6-7]。冯美宁[8]等对LEEP 后是否联合干扰素治疗开展临床对照研究，研究结果显示手术后给予重组人干扰素的40 例病人与手术后未给予干扰素治疗的40 例病人对比，前面一组的临床有效率为95.0%，后面一组的有效率为75.0%。由此可见，重组干扰素对HPV 转阴及CIN 变病的治疗有一定的临床意义。

2.抗新陈代谢药物

临床上较多的是嘧啶类的抗代谢药物，代表药物为5 氟脲嘧啶，其作用主要是减少胸腺嘧啶的形成，减少病毒DNA 及RNA 的合成，减少病毒的复制。近年来有研究表明，局部应用氟尿嘧啶可清除宫颈HPV病毒，从而逆转CIN 病变。肖杨等使用保妇康栓和氟尿嘧啶联合用药治疗CIN 病变，可将治愈率提高到85%以上，与LEEP 切除病变的治愈率相比较无明显差别，且药物治疗耐受性好，临床疗效肯定[9]。

3.乳杆菌制剂

乳杆菌是维持女性阴道微生态的重要优势菌，可维持阴道内环境动态平衡，有研究表明，阴道内乳杆菌数量减少或没有乳杆菌，优势菌被其他菌群取代，这样的妇女持续感染HPV 的可能性明显增高，即CIN 病变的发生及HPV 的持续感染可能与阴道微生态的破坏有关。有研究对影响CIN 患者阴道菌群失调的因素进行分析发现，乳杆菌减少可导致阴道PH 升高，而阴道为弱酸性环境，阴道PH 升高破坏了阴道微环境，破坏了阴道的自洁功能，增加HPV 持续感染的概率及发生CIN 病变的风险[10]。雷声云等通过比较CINI、II、III 与正常病人的阴道菌群数量，结果CINⅠ组患者阴道菌群数量小于CINⅡ、Ⅲ组和对照组，而芽孢杆菌门数量高于CINⅡ、Ⅲ组和对照组，CINⅡ、Ⅲ组患者阴道乳杆菌数量高于CINⅠ组和对照组；CINⅠ组患者阴道加德纳菌属、奇特菌属数量高于CINⅡ、Ⅲ组和对照组；对照组目标阴道有益菌、ACE 指数值均小于CINⅠ组和CINⅡ、Ⅲ组[11]。乳杆菌数量高的组患者阴道加德纳菌属、奇特菌属占有率均小于低乳杆菌数量组。不难看出，乳杆菌可减少CIN 的患病风险。

（二）物理疗法

宫颈炎症的物理疗法主要包含激光、冷冻、聚焦超声等方法。这些方式均具备使用方便，运用覆盖面广；价格低廉，高性价比；对妊娠影响小等特性。

1.CO2激光

CO2激光治疗作用机理主要是运用热效应气化、碳化病变组织，局部组织被破坏后加速正常组织再生[12]。同时CO2激光治疗具有可精准控制治疗范围和深度的优势，主要是因为生殖道组织细胞可较好地吸收CO2，且CO2激光本身具有低穿透可定位的特点，同时具有损伤周边正常组织小，出血少，愈合快等优点。但也由于CO2激光治疗深度有限，深处及隐蔽的病灶无法达到，有病变部位的复发或病变续存在的风险。对于复发的病灶，可反复予以CO2激光治疗，治疗的累积使得其治愈率更高，这也是CO2治疗的另一优点。李媛媛等选用CO2激光治疗的子宫糜烂合并HPV 感染，而且伴临床症状或体征的48 例病人为研究对象，来讨论CO2激光对宫颈糜烂且合并HPV 感染病人的治疗效果，结论显示CO2激光治疗后HPV 转阴率是93.8%[13]。

2.冷冻治疗

冷冻的优点是其对医护人员的技术要求低，且成本低廉，因而在乡镇卫生院可大力开展。其原理是激起人体免疫系统消除HPV[14]。曹欢等选用CO2冷冻治疗CIN 病变病人，数据显示，CO2激光治疗6 个月后，CIN 病变的临床有效率为83.04%，HPV 转阴率是73.75%[15]。

3.聚焦超声治疗

聚焦超声治疗CIN 病变的原理是利用超音波的穿透性，利用特定波长的超声波透过正常组织，集聚在病变组织的上皮基底层，产生能量沉积，造成瞬间高温，使局部病变组织坏死变性，从而达到靶向破坏病变的目的。雷爱春等[16]探讨高危型HPV 感染而无宫颈上皮内瘤变的患者，聚焦超声治疗与干扰素治疗相比，治疗三月后，聚焦超声组治疗有效率为96%，干扰素组治疗有效率为52%。有研究表明，聚焦超声（HIFU）治疗CINⅠ的有效率为95.8%，治疗CINⅡ有效率为94.7%，与其他的物理治疗方式对比，无明显差异[17]。

（三）手术治疗

手术治疗主要包含子宫冷刀锥切术、宫颈环状电切术、全子宫切除术。现阶段应用较多的主要是两种，分别是冷刀锥切术（coldknifeconization，CKC）和子宫环状电切术（100pelec—trosurgicalexcisionproc edurecone，LEEP）。CKC 的优点是可以充分保证术中切下的组织的完整性，与此同时对切缘的判断拥有明显的优点。但鉴于其切除的范围大，针对女性后期的妊娠会产生一定的影响，手术后可产生宫腔粘连，再次孕期发生流产、早产、急产的可能性增加。LEEP不良反应相对性较小，但对标本的完好性要求较高，否则会使检测结果出现偏差。陈玉梅等[18]探讨不同锥切方法对CINIII 患者的临床疗效，其中100 例患者行冷刀锥切，100 例患者行宫颈环状电切，结果显示，总体而言两种方法疗效相当，但冷刀锥切患者术后复发率及HPV 持续感染率更低；宫颈环形电切术术中出血更少，手术时间更短，患者痛苦更小。相对而言，LEEP术治疗CINIII 更为安全有效。宫颈上皮内瘤变的发病年龄多为25-35 岁，随着宫颈病变的逐渐年轻化，对于CINIII 且有生育要求的女性，宫颈冷刀锥切与全子宫切除术相比，两者疗效无统计学意义[19]。