5-氨基酮戊酸光动力治疗中重度尖锐湿疣的临床价值

刘薇薇 朝阳市第二医院 （辽宁 朝阳 122000）

内容提要：目的：探讨5-氨基酮戊酸光动力治疗中重度尖锐湿疣的临床价值。方法：将84例中重度尖锐湿疣患者根据随机数字表法分为观察组与对照组，各42例，对照组给予常规药物外敷治疗，观察组在对照组治疗的基础上给予5-氨基酮戊酸光动力治疗。结果：与对照组比较，观察组患者的总有效率明显升高（100.0% VS 85.7%），具有统计学意义（P<0.05）。两组患者在治疗期间的不良反应发生率对比差异无统计学意义（P>0.05）。观察组患者中，36例是HPV6/11亚型感染、3例是HPV16/18亚型感染、3例是混合感染；对照组患者中，34例是HPV6/11亚型感染、4例是HPV16/18亚型感染、4例是混合感染。治疗后与对照组比较，观察组患者的HPV清除率明显升高（85.71% VS 52.38%），P<0.05。结论：5-氨基酮戊酸光动力治疗中重度尖锐湿疣能提高治疗效果，且不会增加不良反应的发生，具有很好的应用价值。

尖锐湿疣（Condyloma acuminatum，CA）又称生殖器疣（genital warts），是由人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染所引起的性传播疾病[1]。多发生于20～50岁中年人群，临床表现为乳头状、菜花状或疣状增生，好发于外生殖器及肛门周围皮肤，疣体可呈白色或粉红色，易破溃、出血，潜伏期为3周～8个月[2]。治疗方法主要为药物疗法、物理治疗，但是很难清除HPV的亚临床感染和潜伏感染，且治疗后容易复发。光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）当前在皮肤科使用较多，主要原理是发生光动力反应，当机体组织中的光敏性物质被相应波长的光照射时会吸收大量的能量，导致物质由原始的基态变成激发态，而处在激发态的光敏物质极不稳定，迅速经过物理退激或者化学退激释放能量而返回基态，在物理退激过程中会发出荧光现象，收集并分析荧光光谱可以诊断出疾病；而化学退激过程中会产生大量的活性氧，可与很多生物大分子发生反应，产生细胞毒性作用，导致细胞受损甚至死亡，以达到光动力治疗目的。5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）是一种光敏剂，可被那些增长代谢旺盛的细胞吸收，然后在细胞内通过代谢分解变成另外一种强光敏剂物质—原卟啉Ⅸ。5-氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）利用光、光敏剂和氧的相互作用直接杀伤增殖旺盛的细胞，损伤病变组织，并且也可参与特异性或非特异性免疫反应[3]。本文具体探讨了5-氨基酮戊酸光动力治疗中重度尖锐湿疣的临床价值。

1.资料与方法

1.1 临床资料

将2019年4月～2020年3月本院诊治的中重度尖锐湿疣患者84例作为研究对象，纳入标准：符合中重度尖锐湿疣的诊断标准，单个疣体直径1.0～3.0cm；首次就诊，未服用任何药物；年龄20～70岁；医院伦理委员会批准了此次研究；患者签署了知情同意书，且没有相关的禁忌症；HPV分型检测试验结果为阳性。排除标准：哺乳期妇女及孕妇；免疫功能缺陷者；有严重肝、肾及心脏疾病患者；临床资料缺乏者。其中男49例，女35例；平均年龄（35.3±2.5）岁；平均体重指数（22.4±1.4）kg/m2；平均病程（4.1±0.1）年；平均疣体直径（1.7±0.3）cm；平均疣体数（1.4±0.2）个。通过随机分组的方式，把患者分为两组：对照组（n=42）与观察组（n=42），两组患者临床资料比较无明显差异（P>0.05）。

1.2 方法

对照组：实施常规药物外敷治疗，于晚上睡前外涂5%咪喹莫特乳膏（湖北科益药业有限公司），用药范围为疣体及周围5mm，3次/周，疗程为8周。

观察组：在对照组治疗的基础上给予5-氨基酮戊酸光动力治疗。将0.5mL溶剂配制成浓度20%的5-氨基酮戊酸光敏剂（上海复旦张江生物医药股份有限公司生产，生产批号：080901），涂在疣体脱落区及周围5mm以内的皮肤及黏膜上，封包3h后采用光动力激光治疗仪（武汉亚格光电技术有限公司生产）照射，波长635nm，输出功率80～100 mw/cm2，1次/周，治疗3～4次，观察8周。

1.3 观察指标与判定标准

（1）疗效判定。痊愈：HPV-DNA复查结果检验值阴性，疣体完全消失；显效：HPV-DNA复查结果检验值阴性，皮损直径总和缩小60%～99%；无效：无达到上述标准甚至恶化。总有效率=(痊愈+显效)/总例数×100.0%。（2）记录两组的不良反应情况，主要包括疼痛、红斑、色素沉着、增生性瘢痕等。

1.4 统计学分析

本研究数据利用SPSS 19.0统计分析，具体表示方式分别用%和±s表示，分别进行χ2检验和t检验，P<0.05表示两组差异显著。

2.结果

2.1 总有效率对比

治疗后与对照组比较，观察组患者的总有效率明显升高（100.0% VS 85.7%），P<0.05，见表1。

表1. 治疗总有效率对比

2.2 不良反应情况对比

两组治疗期间的不良反应主要为色素沉着、增生性瘢痕、疼痛、红斑等，结果显示，无对比差异（P>0.05），见表2。

表2. 治疗期间不良反应情况对比[n(%)]

2.3 HPV清除率对比

观察组患者中，36例是HPV6/11亚型感染、3例是HPV16/18亚型感染、3例是混合感染；对照组患者中，34例是HPV6/11亚型感染、4例是HPV16/18亚型感染、4例是混合感染。治疗后与对照组比较，观察组患者的HPV清除率明显升高（85.71% VS 52.38%），P<0.05，见表3。

表3. 两组HPV清除率对比

3.讨论

尖锐湿疣是由HPV感染所引起的肛门生殖器增生性疾病，主要通过性传播；皮肤黏膜疣状增生是该病主要的发病特点。中重度尖锐湿疣的病程较迁延，容易反复发作，该病的治疗包括化学治疗、免疫疗法、药物治疗、物理治疗等，咪喹莫特是人工合成的非核苷类异环胺类免疫调节剂，可调节由细胞介导产生的免疫反应，刺激免疫系统，使机体发挥抗病毒作用[4]。本研究结果表明，治疗后与对照组比较，观察组患者的总有效率明显升高。光动力疗法是用于治疗尖锐湿疣的一种新疗法，它可以有效去除亚临床感染及潜伏感染发HPV病毒。5-氨基酮戊酸经过分解才能变成光敏剂原卟啉IX，外源性ALA可促进原卟啉IX的形成，使细胞中存在大量的原卟啉IX，从而产生光敏性。当暴露在一定波长和能量光照下，原卟啉IX会产生光动力效应，通过产生单态氧和自由基发挥细胞毒作用。可弥补传统治疗方法的不足，具有创伤小、清除率高、复发率低、不良反应低等特点[5]。近些年，人们发现ALA-PDT还可经细胞、血管以及免疫途径等机制对CA进行治疗：（1）利于角质形成细胞凋亡，对增殖进行抑制。在宿主细胞清除病毒中，细胞凋亡是重要的一个机制。在DNA转录和翻译中，有早期蛋白（HPV病毒编码的）的参与，一些早期蛋白可对细胞凋亡途径产生干扰，而且所激活的通路可促进细胞增殖基因表达，对细胞周期进行调控而诱导细胞转化和增殖，此为CA易复发、疣体生长旺盛主要的原因[6]。有两种经典凋亡途径，即外源途径和内源途径，这两条途径存在关联，会由胱天蛋白酶家族发生裂解而引发，使DNA变得片段化，有凋亡小体形成，线粒体膜表面存在的凋亡抑制蛋白会对抗细胞的凋亡。而ALA是在线粒体产生作用的一种光敏剂，开展PDT治疗时，可损伤凋亡抑制蛋白，导致病灶细胞发生凋亡。而且ALA-PDT可对细胞周期转化产生影响而对CA角质形成细胞的增殖进行抑制。（2）血管损伤。CA患者主要的病理改变是真皮毛细血管的扩张、增生，PDT可对新生血管产生损伤，且对血管内皮细胞增殖产生抑制。在PDT治疗中，会有大量的活性氧产生，导致病灶出现氧化应激损伤，释放出大量的炎症因子，强烈趋化中性粒细胞，出现炎性放大效应，提高血管壁通透性，且损伤血管内皮，病灶血管被破坏而使疣体的生长受到抑制[7]。有多项研究发现PDT可从多方面对病灶处血管产生损伤，且对新生血管进行抑制，进而对疣体增生以及病情恶化进行控制。（3）降低病毒载量。HPV表达的蛋白会抑制局部细胞免疫，比如HPV E7，使细胞表面的MHC-Ⅰ类分子水平下降，进而使机体对于病毒抗原肽提呈作用下降，最终逃避宿主T细胞免疫。所以，高载量HPV会较强的抑制局部细胞免疫，导致机体很难彻底清除病毒[8]。而PDT在一定程度上会控制病毒载量，进而改善患者的预后。（4）调节免疫反应。HPV感染导致的免疫应答同树突状细胞、T淋巴细胞亚群的Toll样受体相关通路、抗原提呈作用存在密切关系，而且同机体免疫环境也存在一定关系[9]。在CA病灶处，Foxp3+Treg大量的浸润，但是Treg细胞在患者外周血中明显的增加。T细胞是细胞免疫中重要的效应细胞，各亚群间是否平衡决定者机体免疫是否正常。HPV感染后，Th1/Th2失衡，致使机体的免疫被抑制。而且，其对应的CD4+/CD8+水平相应的下降，朗格汉斯细胞是黏膜和皮肤的树突状细胞，其在抗原呈递作用中起到重要的作用，感染HPV后，其形态和数量出现显著的改变。在CA患者中，病灶中朗格汉斯细胞数量少于正常组织。Toll样受体是病原体识别受体之一，其在免疫应答中有着重要的地位，是天然免疫以及获得性免疫重要的维系桥梁，多个Toll样受体所介导的通路会导致炎性介质大量的释放。在CA患者的ALA-PDT初期治疗中，病变组织就可发现CD4+/CD8+水平提高。越来越多研究证实：ALAPDT经多靶点作用对免疫反应进行调节，而对CA增殖以及复发进行抑制。

5-氨基酮戊酸光动力疗法是以5-氨酮戊酸作为光敏剂，在组织内产生单态氧等氧活性物质杀伤病变细胞，从而清除HPV感染[10]。两组治疗期间的不良反应无显著差异（P>0.05）。当前也有研究显示采用5-氨基酮戊酸光动力疗法清除疣体，提高了患者的炎症反应程度和自身免疫功能，减少了患者的痛苦并且增加了其穿透性，也可进一步降低尖锐湿疣的复发率[11]。但本研究在患者随访、病例数等方面不够深入，将在后续研究中深入探讨。

总之，5-氨基酮戊酸光动力治疗中重度尖锐湿疣能提高治疗效果，且不会增加不良反应的发生，具有很好的应用价值。