痛风性关节炎肌骨超声表现与血清DKK1、RANKL、尿酸水平的关系

曾卓华，贺 丹，龙 滨，吴 杨，刘军慧

1)成都医学院第二附属医院·核工业四一六医院超声医学科 成都 610051 2)成都医学院第二附属医院·核工业四一六医院肿瘤科 成都 610051 3)西部战区空军医院超声特诊科 成都 610021 4)成都医学院第二附属医院·核工业四一六医院泌尿外科 成都 610051 5)成都医学院第二附属医院·核工业四一六医院血液风湿科 成都 610051

痛风性关节炎是一种因体内嘌呤代谢紊乱和尿酸盐沉积引起的以关节疼痛为主要表现的炎症性疾病，其发病主要与遗传、饮食、环境等因素有关[1]。随着人们物质生活水平的提高以及生活节奏的加快，痛风性关节炎发病率逐年上升，且中青年发病人数不断增加。我国痛风性关节炎患病率为0.34%～2.84%[2]。长期痛风不仅会破坏关节，还可能并发肾脏病变，增加高脂血症、2型糖尿病以及心脑血管疾病的发病风险[3]，故临床上痛风性关节炎的早诊断和早治疗尤为重要。肌骨超声作为一种新兴的超声检查技术，在疾病诊断中具有良好的应用价值[4]。肌骨超声检查可清晰显示关节腔、关节软骨、关节滑膜、滑囊等形态，还可直观探测组织内血流情况，被越来越多地用于评估痛风性关节炎患者疾病严重程度[5]。多项研究[6-7]表明，WNT信号通路在骨形成过程中发挥重要作用，并与骨质疏松症、关节炎等多种疾病有关。Dickkopf-1(DKK1)是WNT信号通路的抑制因子，可与WNT蛋白竞争结合低密度脂蛋白受体，抑制WNT蛋白活性，或通过间接结合低密度脂蛋白受体，阻断WNT信号通路[8]。核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)为破骨细胞前体分化和成熟的启动因子，其与受体RANK相互作用，是破骨细胞生成的基本信号[9]。本研究通过检测痛风性关节炎患者血清DKK1、RANKL、尿酸(uric acid,UA)水平，分析痛风性关节炎患者肌骨超声表现与血清DKK1、RANKL、UA水平的相关关系，旨在为痛风性关节炎的病情评估及治疗提供科学依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择2017年1月至2020年1月成都医学院第二附属医院·核工业四一六医院收治的痛风性关节炎患者125例，其中男99例，女26例，年龄24～68(43.2±8.1)岁。纳入标准：①符合痛风性关节炎诊断标准[10]。②患者可配合接受肌骨超声检查。③患者自愿参与本次研究，且签署书面知情同意书。排除标准：①合并无症状高尿酸血症。②类风湿性关节炎、骨关节炎、创伤性关节炎等疾病。③严重心、肝、肾以及脑血管疾病。④严重精神疾病。⑤妊娠或哺乳期女性。根据患者关节炎症状和病史分为急性组65例(既往无痛风性关节炎症状，突然发作)和间歇期组60例(近3个月内出现过痛风性关节炎症状)。另选取同期于成都医学院第二附属医院·核工业四一六医院体检的50例健康人作为对照。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 肌骨超声检查使用日立HI VISION Preirus(探头频率5～13 Hz)彩色多普勒超声诊断仪进行检查。调整超声诊断仪模式为肌骨超声模式，检查前避免进行剧烈运动，按肌骨超声标准操作[11]检查患者双侧膝关节、双侧踝关节、双侧第一跖趾关节。病变关节均由同一名超声医师进行检查和判别。观察滑膜炎、双轨征、痛风石、骨侵蚀、关节内高回声点、韧带内高回声点情况，并对滑膜病损(0～2分)、滑膜内血流信号(0～3分)、骨侵蚀(0～3分)以及关节囊物质沉积(0～3分)进行评分[12]，4项之和为综合得分。

1.3 血清DKK1、RANKL、UA水平检测抽取受检者空腹肘静脉血3 mL，4 ℃、3 000 r/min离心5 min；采用ELISA法(试剂盒购自上海远慕生物科技有限公司)检测血清DKK1、RANKL水平，采用全自动生化分析仪及其配套试剂盒(日立7600-010型)检测UA水平。

1.4 统计学处理应用SPSS 22.0进行分析。3组患者性别和高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症发生情况，以及急性组和间歇期组肌骨超声特征等比较进行χ2检验、校正χ2检验或精确概率法；3组患者年龄、超声综合评分、血清DKK1、RANKL、UA水平等比较行单因素方差分析和SNK-q检验；采用Pearson相关分析评价痛风性关节炎患者肌骨超声综合评分与血清DKK1、RANKL、UA水平的相关性；采用ROC曲线分析肌骨超声综合评分联合血清DKK1、RANKL、UA水平对痛风性关节炎活动期的诊断效能，并计算曲线下面积(area under curve,AUC)，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 各组对象一般资料比较见表1。各组对象性别、年龄和高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症发生情况比较，差异无统计学意义。

表1 各组一般资料比较

2.2 痛风性关节炎肌骨超声结果见表2。急性组患者关节内可见滑膜增生、双轨征，几乎不见痛风石或骨侵蚀；间歇期组患者关节内可见痛风石或骨侵蚀。间歇期组患者滑膜炎检出率低于急性组，痛风石、骨侵蚀检出率以及超声综合评分高于急性组。

表2 急性组和间歇期组肌骨超声结果比较 例(%)

2.3 各组血清DKK1、RANKL、UA水平比较见表3。

表3 各组血清DKK1、RANKL、UA水平比较

2.4 痛风性关节炎肌骨超声综合评分与血清DKK1、RANKL、UA水平的相关性分析超声综合评分与血清DKK1、RANKL、UA水平均呈正相关(r=0.587、0.682和0.418，P均<0.001)。

2.5 肌骨超声综合评分联合血清DKK1、RANKL、UA水平对痛风性关节炎活动期的诊断效能见图1和表4。以痛风性关节炎活动期为状态变量(急性期=0，间歇期=1)，以肌骨超声综合评分以及血清DKK1、RANKL、UA为检验变量，绘制ROC曲线，结果显示，肌骨超声综合评分联合血清DKK1、RANKL、UA诊断的AUC为0.911(95%CI：0.856～0.966)，敏感度为90.000%，特异度为87.692%。

图1 肌骨超声综合评分联合血清DKK1、RANKL、UA诊断痛风性关节炎活动期的ROC曲线

表4 肌骨超声综合评分联合血清DKK1、RANKL、UA对痛风性关节炎活动期的诊断效能

3 讨论

近年来，痛风性关节炎发病率不断升高，且发病逐渐趋向年轻化[13]。因尿酸盐在关节组织内积累发病，痛风性关节炎早期难以精确诊断，而发展至慢性期治疗困难[14]。结合临床症状经关节腔穿刺是目前诊断痛风性关节炎的重要方法，但该操作具有一定的创伤性，难以广泛应用[15]。超声检查是一项无创、便捷、可重复操作的技术，在痛风性关节炎早期诊断中具有重要的作用[16]。肌骨超声主要借助线阵探头对痛风性关节炎患者的双侧膝关节、双侧踝关节、双侧第一跖趾关节等进行检查，可清晰显示关节软组织部位病变情况以及关节腔形态，同时还能够反映滑膜增生和炎症部位血流情况，可为痛风性关节炎诊断和治疗提供指导[17]。本研究结果显示，间歇期组滑膜炎检出率低于急性组，痛风石、骨侵蚀检出率以及超声综合评分高于急性组，表明不同时期痛风性关节炎患者具有不同的肌骨超声特征性表现。在肌骨超声图像中，急性组患者以滑膜炎为主，因尿酸盐沉积于低回声软骨表面使其回声明显增强，继而呈现高回声不规则条状带影，并与软骨下方骨皮质强回声形成双轨征。间歇期组患者可发现关节周围明显存在不均匀物质，肌骨超声图像体现为痛风石沉积，有骨侵蚀的出现。倪然等[18]的报道也表明，急性痛风性关节炎多表现为滑膜炎，间歇期痛风性关节炎双轨征发生率最高，且形成明显的痛风石。

DKK1是WNT信号通路的拮抗剂，可调控成骨细胞分化，增强破骨细胞活性，从而介导骨基质降解和骨质破坏[19]。DKK1被认为是炎症性关节炎骨重塑的主要调节因子[20]。RANKL是破骨形成的重要因子，可参与炎症性关节炎病理过程[21]。UA是嘌呤代谢的最终产物，高尿酸血症可能导致痛风、肾病和尿路结石等[22]。本研究结果显示，间歇期组患者血清DKK1、RANKL、UA水平高于急性组和对照组，表明痛风性关节炎患者血清DKK1、RANKL、UA水平随着病情进展而升高。具体分析：痛风性关节炎急性发作时，体内肾上腺皮质激素分泌增加，从而促进血UA排泄，导致其水平下降，但其远端关节组织内血流较缓，使得尿酸盐浓度仍较高。而在痛风性关节炎患者病情发展变化过程中，血UA水平升高和尿酸盐不断沉积于骨组织中，导致破骨细胞活力显著增强，进一步加重关节骨质破坏，最终导致血清DKK1、RANKL水平升高。Zou等[23]报道也发现痛风性关节炎患者血清DKK1、RANKL水平显著升高。进一步分析可知，痛风性关节炎患者肌骨超声综合评分与血清DKK1、RANKL、UA水平均呈正相关。以上结果提示通过检测血清DKK1、RANKL、UA水平能够反映不同时期痛风性关节炎患者骨质破坏的变化情况。本研究结果亦表明肌骨超声综合评分联合血清DKK1、RANKL、UA诊断痛风性关节炎活动期的价值较高。本研究为小样本量研究，还需收集更多样本量和进行前瞻性研究。

综上所述，不同时期痛风性关节炎患者肌骨超声表现存在差异，且其肌骨超声表现与血清DKK1、RANKL、UA水平有关，肌骨超声联合血清DKK1、RANKL、UA检测对不同时期痛风性关节炎具有较高的诊断价值。