从“络风内动”病机学说探讨支架内再狭窄和支架内血栓形成的防治

2022-02-17王达洋

中西医结合心脑血管病杂志 2022年2期

李瑶，王达洋，王显，2

目前，经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)已成为治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的主要手段。随着药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)的出现以及支架设计的不断更新和发展，虽然支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)的发生率已有明显下降，但支架内血栓形成(in-stent thrombosis，IST)的风险呈上升趋势，同时DES防治ISR的长期有效性仍值得进一步探讨，这大大限制了DES的临床应用。药物涂层球囊(drug-coated balloon，DCB)契合了“介入无置入”的理念，无疑为心血管介入领域提供了一个极具前景的治疗方式。

1 冠状动脉支架置入术后并发症

1.1 冠状动脉支架置入与ISR、IST的形成机制 ISR是冠状动脉支架置入术后主要不良事件之一，其形成原因包含了生物、机械、技术以及病人自身相关的复杂因素等[1]。冠状动脉在置入支架后，支架梁会不可避免地损伤血管内皮及内侧弹力板，甚至嵌入中膜，刺激内皮细胞(endothelial cell，EC)释放内皮素等促炎因子的同时激活巨噬细胞，并募集白细胞向损伤血管局部浸润。此外，血液中的血小板可聚集在支架梁上形成微血栓，并释放血小板源性生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)等，中膜血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)则会被活化，由收缩表型转化为合成表型，并大量增殖；合成表型的血管平滑肌细胞具有强大的合成分泌功能，可分泌大量以胶原为主的细胞外基质(extra-cell matrix，ECM)[2]，从而导致新生内膜增生和血管重塑，最终导致ISR。因此，可以认为介入治疗将增加冠状动脉血管置入损伤的风险，并且对冠状动脉血管产生长期刺激，由于炎症级联反应和细胞募集的激活，致使ISR的发生，这是冠状动脉血管内皮损伤过度修复的结果。

为抑制支架植入后的内膜增生，DES应运而生。这一类具有抗炎、抗氧化、抑制平滑肌细胞增殖与迁移作用，而不引起全身毒性反应的新型支架的应用，其载药涂层通过作用于细胞周期的不同时相抑制细胞增殖，能够抑制平滑肌细胞过度增殖所致的晚期ISR，但同时也抑制了内皮细胞的增殖，使得内皮细胞功能失调，阻碍了正常内皮化的进程，支架小梁未完全被内皮覆盖则成为体内持续的致血栓因素，使得纤维蛋白在局部持续而广泛的沉积。DES药物涂层的聚合物载体可产生对冠状动脉血管局部的致炎性反应，并参与冠状动脉血管局部平滑肌细胞的分化与增殖。因此，DES所诱导的慢性炎症和内皮炎症延迟修复可能在其晚期ISR及IST中扮演着重要角色[3-4]。DES所导致的再狭窄组织内的新生动脉硬化改变更早、更常见，这也意味着其支架周围存在的炎症反应更加强烈与频繁，增加了支架内新生动脉粥样硬化斑块的不稳定性，更易导致IST[5]。

1.2 炎症反应是PCI术后并发症的病理生理关键目前炎症机制已被证实是ISR形成的主要核心机制之一，贯穿了ISR形成的始终[6]。该过程中冠状动脉内皮损伤、炎症反应和新生内膜增生三者相互渗透，是一个动态演变的过程，其中炎症反应程度与新生内膜厚度有相关性，血管壁炎症会驱动平滑肌细胞的增殖迁移及表型改变[7]，直接构成因果关系。此外，许多与血管炎症程度高度相关的炎症标志物被证明可作为ISR的可能风险预测指标[8-9]。

冠状动脉支架的置入使得血管内皮处于慢性炎症的状态，这无疑会导致内皮细胞功能的失调并伴随着高分泌状态，使得血管保护分子的有效性和抗氧化性下降，但促进了炎性介质和炎性细胞的释放，从而加重平滑肌细胞和内膜的增殖和迁移，并影响细胞外基质的合成，促进再狭窄的发展。手术损伤深达中膜时，血管内皮细胞被破坏，暴露出内皮下组织，释放黏连蛋白如血管性假血友病因子(vWF)，启动细胞-配体间的黏附反应，血小板活化，释放血栓素A2(TXA2)、5-羟色胺、二磷酸腺苷(ADP)及血小板因子等，使得血小板进一步聚集黏附于血管损伤处，形成血栓。血小板活化可释放包括化学因子和丝裂原等物质会刺激中层平滑肌细胞的迁移和增殖，从而导致一系列血管损伤的修复反应，引起管腔狭窄。内皮受损还会产生黏附分子，诱导单核-巨噬细胞活化并分泌炎性因子等协同白细胞向内皮受损处浸润，炎症网络的激活将平滑肌细胞活化进入增殖分裂G1期，迁移至破损内膜下，促使细胞外基质合成和胶原暴露，导致ISR的发生[10-11]。DES药物涂层的聚合物载体可产生对冠状动脉血管局部的致炎症反应及超敏反应，使得血管内膜愈合延迟，导致再内皮化不全及内皮功能不良，最终致使IST。可见，这是多环节共同作用从而引发的长期慢性炎症的动态过程，炎症反应是PCI术后并发症的病理生理关键。

2 “络风内动”病机学说

“络风内动”病机理论是王显教授针对急性冠脉综合征发病急骤、临床表现变化迅速多端、类似于中医“风证”这些特点及长期临床治疗观察结果所总结凝练出的病机学说[12]。在冠状动脉支架置入术并发症的发生过程中，同样具有类似于中医理论“风”的特征，因此，也可将“络风内动”病机学说拓展应用于冠状动脉支架置入术并发症的诊治。

2.1 “络风内动”含义简释对于“络风内动”病机理论实质的阐述不外乎“络”与“风”两端。“络”即络脉。《灵枢·脉度》有云：“经脉为里，支而横者为络”，即络脉是经脉系统中细小的分支。络脉是气血津液输布环流的枢纽与通路，其正常生理状态是调达舒畅、充盈满溢以实现机体的新陈代谢，其病理状态具有“多虚、多瘀、多变”的病理特点，易入难出，易积成形，这常常是疾病发展过程的中心环节。“风”概括了不稳定的发病特征。《黄帝内经太素》云：“风者，百病之长也，至其变化，乃为他病也”。风者善行数变，病邪发无定时，难以预知，一旦发生，变化多端。《素问》：“经有常色而络无常变也”，由此可见，络脉为病的多变性，故而络脉为病具有与风邪致病相似的特点。“内动”概括的是病情传变的趋向与特点。如《素问·阴阳应象大论》：“风胜则动”，《素问·六元正纪大论》：“风以动之”，强调了“风”这一病机的不稳定特征。因此，从字面上理解，“络风内动”可以理解为“络脉生风，异动于内”。

“络风内动”根据“风”的生成及发病特征，分为热毒生风(实证)、络虚风动(虚证)、外风引动内风(虚实夹杂证)3个方面[13]，凡是络脉为病临床出现的动风征象皆可称之为“络风内动”。该假说的提出为中医药治疗心血管疾病开辟了新的思路和视野，并对心血管疾病的防治有着十分重要的指导意义。

2.2 “络风内动”病机学说实质及科学内涵本团队在实践之中不断地发掘“络风内动”病机学说的科学内涵，进行了一系列的基础、临床研究，认为“络风内动”病机学说涵盖了动脉粥样硬化斑块中局部的炎症反应、斑块内毛细血管增生以及冠状动脉痉挛及微循环病变[14]。血浆炎性因子的单独或交互作用是“络风内动”病机理论的病理生理学实质[12，15-17]，既往本团队进行的一系列基础及临床研究从血管稳态以及血管重构的角度初步证实血管病变是一个从结构到功能，涉及神经、体液、免疫、炎症等活性因子的相互作用和相互调节的复杂网络。

3 “络风内动”与炎症反应的相关性

基于对ISR与IST的病理生理学的认识以及对近年来中医药对于支架置入术后并发症认识的总结分析，认为二者的形成机制与“络风内动”具有高度的相关性，这可能是中西医理论体系与支架置入术后并发症诊疗良好的契合点。

3.1 从“络风内动”病机学说认识PCI术后并发症 PCI术后并发症根据其临床表现及发病特点归属为中医学“胸痹心痛”“真心痛”的范畴。本研究认为ISR、IST属络脉为病，病位在心络，而“风动”是其核心病机。在冠状动脉(心络)粥样硬化斑块形成过程中，痰瘀阻结于络脉；或因热毒生风，或由络虚风动，风邪已成，伏而不动，此即“伏风”；冠状动脉支架的置入，引动伏风，风邪走窜，横逆经脉，并与痰浊、血瘀相互搏结，血脉凝滞，脉道不利，故而在局部可见内膜增生，进而脉络瘀阻，心脉痹阻不通。中医“风邪”属无形邪气，无法用肉眼观察，但可通过其外在表现发现“风”的踪迹。ISR、IST的发生发展具有变化多端、难以预知的特点，临床上尚缺少较为敏感的指标以及特异性指标，这同“风邪”致病具有异曲同工之处。PCI术后病人痰、瘀、毒相搏结，痹阻心脉，一旦引动，病情突变，容易出现心绞痛、心律失常、心肌梗死等心血管事件，这是由于PCI术后持续存在的炎症反应诱发了不稳定斑块的破裂并促进了血栓的形成。临床上病人往往起病十分隐匿，临床症状常突然加重且症状表现多变。临床上所采用的Mehran分型将ISR分为4型，冠状动脉造影可见ISR病变形态的不规则，IST病人常常会因为冠状动脉突然的堵塞而死亡，从ISR、IST症状和病理生理过程来看皆具有“风”的特性。

3.2 “络风内动”与炎症反应的内在联系炎症反映整个病理过程都与“风”的性质类似，并非是简单的静态累积，而是一系列动态的病理变化，亦符合本团队既往对“风”相对应的病理生理学本质认知的观点，即炎性因子的单独或交互作用。PCI术作为强力炎症刺激因素激活支架治疗段血管级联炎症反应，大量的炎性细胞、白细胞、单核巨噬细胞在冠状动脉受损部位聚集，加之内皮细胞、平滑肌细胞等在各种趋化因子、黏附因子的作用下密集成团，构成了一个相对集中的炎症微环境，在此微环境下，血管内皮功能失调伴随着单核巨噬细胞浸润，进一步加重了局部血管损伤，最终炎症活化的平滑肌细胞发生增殖迁移，引发ISR[18]，炎症反应、血小板活化和不良免疫反应等异常的血管反应则会导致IST的发生，这也符合“络风内动”炎症微环境的科学内涵。从中医学角度讲，炎症反应是毒邪为患、正邪交争的表现。炎症反应过程中所产生的各种细胞因子、炎性因子、黏附因子等均属于中医“内生毒邪”的范畴。在ISR与IST形成过程中，炎症反应呈动态演变之势，动态视野下提出的“络风内动” 更能贴切地形容PCI术后冠状动脉炎症反应的病理生理过程，可为临床实践提供新思路。

4 从“风”论治PCI术后并发症初探

4.1 “风药”论治PCI术后并发症的理论与实践 “风药”指具有风木属性的一类药物，大多属质轻味辛之品，内含芳香通窍之气，具有辛散温通、轻扬窜透之功。“风药”亦称之为“动药”，具有“升、散、行、透、动”的特点。目前，通过“风药”抑制炎症反应，从而抑制ISR，进而干预IST已有诸多探索，详见表1。对于PCI术后并发症的防治，应当以控制相关危险因素为基础，将抑制“炎症反应”作为切入点，通过对炎性因子的表达进行有效干预，调节炎性因子释放，是减少PCI术后并发症的有效途径。从抗炎的角度筛选有效的“风药”来对炎症反应网络中的一些关键因素进行干预，运用“息风通络”法来抑制炎症反应，多靶点、多方位的调节可达到连锁反应的效果，这可以弥补当前西药治疗的不足。根据中医基础理论中“取象比类”的思维方法，炎性介质是在对炎症进行诱导与调控反应中重要的因素，刺蒺藜、川芎、天麻等隶属于“风药”范畴的中药具有一定的调节炎性介质及降低炎症反应的作用[19]。此外，叶天士提出“久病入络”，提出虫药入络逐瘀，活血止痛通络之法，虫性善行而搜剔，虫类药隶属于搜风通络药的范畴。现代药理学研究表明，全蝎、水蛭、蜈蚣等可通过抑制凝血酶、溶解纤维蛋白等炎症反应的多个环节和途径起到抑制炎症细胞聚集的作用[20]。

表1 “风药”单药抗炎机制

4.2 络风宁0号(Luofengning-0，LFN-0)复方中药单体介入器械的探索根据“络风内动”病机学说，王显教授提出了支架涂层药物洗脱这一创新的中药给药途径，并带领团队研制了以中药红豆杉提取物紫杉醇及水蛭提取物水蛭素组成的络风宁0号中药单体涂层复合物[26-27]。该方中红豆杉能祛风解毒，水蛭能破血逐瘀，契合了“络风内动-心脉瘀阻”的核心病机。以络风宁0号为涂层的心衡支架已完成了临床前评价，并表现出了良好的抗再狭窄及抗炎的作用[28-29]。目前，本团队也已开展了基于络风宁0号涂层的生物可降解支架的研发，并初步取得了较好的进展。

目前，随着球囊折叠技术和药物涂层方法的不断改进，DCB逐渐广泛应用于临床，球囊扩张时药物能够快速转移，药物的释放量精准可控且在血管局部的分布会更均匀，球囊释放后药物在血管壁的附着也会更加牢固。DCB克服了PCI术后并发症的诸多风险，以其独特的优势在介入领域有着极大的应用价值。而络风宁0号DCB的体内研究也已表明络风宁0号的紫杉醇释放速率甚至优于目前市面上最为常用的Sequent Please药物球囊，具有巨大的潜在价值[30]。

在机制方面，本团队既往的体外实验研究结果表明，络风宁0号可通过Toll样受体4(TLR4)/髓样分化因子88(MyD88)/NF-κB 途径抑制由脂多糖(LPS)诱导的血管平滑肌细胞炎症反应及增殖[31-32]，佐证了“络风内动”病机学说在ISR防治中的理论价值。同时，这也是通过抗炎防治PCI术后并发症领域所取得的新突破。