小儿咳嗽变异性哮喘患儿骨代谢指标水平及其临床意义

安家 ，李霞，李虹霖，杜淑玲

1.解放军总医院第七医学中心（八一儿童医院）儿内科，北京 100700；2.锦州医科大学附属第三医院儿科，辽宁锦州 121000

小儿咳嗽变异性哮喘是一种以患儿反复咳嗽为临床表现的特殊哮喘类型[1]。由于CVA临床症状无显著特异性，易出现诊断错误、遗漏等情况，对于没有接受治疗和（或）治疗方式不当的患儿，随着病情的进一步恶化，可能会影响患儿生长发育[2]。骨代谢指标并不是目前公认的诊断指标，但能较好的反应与机体的生长发育、骨骼形成及骨代谢变化情况[3]。目前临床上对骨代谢指标在CVA患儿中的研究报道大多为糖皮质激素治疗或大剂量糖皮质激素治疗所引起，而CVA疾病本身与疾病进展中患儿的骨代谢指标水平是否发生变化的研究较少。鉴于此，本研究选取2018年1月—2020年12月八一儿童医院接收的CVA患儿200例和健康儿童100名为研究对象，通过检测其骨代谢指标水平，探讨了 CVA患儿骨代谢变化情况及其临床意义。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院收治的CVA患儿200例，其中男94例，女性106例；年龄3～12岁，平均（7.46±1.23）岁；身高：男（122.81±6.82）cm，女（120.13±5.27）cm；另选取同期于本院行健康检查的儿童100名作为对照组，对照组儿童近期内无上呼吸道感染史。对照组男 45名，女 55名；年龄 3～11岁，平均（7.40±1.26）岁；身高：男（122.77±6.85）cm，女（120.21± 5.25）cm。两组儿童的基线资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已经本院医学伦理委员会审核通过，患儿/家属均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①研究组患儿均符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016 年版）》[4]中小儿CVA诊断标准；②临床资料完整。排除标准：①合并肝、肾、心、脑等重要脏器功能不全的患儿；②合并意识功能障碍或精神系统疾病的患儿；③存在支气管肺发育不良或呼吸道感染等呼吸系统疾病的患儿；④合并恶性肿瘤、血液系统疾病、免疫缺陷及全身严重感染者的患儿；⑤近期已使用抗菌、抗过敏药物、支气管扩张制剂以及糖皮质激素类药物治疗的患儿。

1.3 方法

1.3.1 骨代谢相关指标的检测 采集入选者空腹静脉血5 mL，2 500 r/min离心15min，取上清液，并置于超低温冰箱中以备检测。采用美国罗氏公司cobas c311型全自动生化分析仪检测血钙；采用酶联免疫吸附法检测血清甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）、骨保护素（osteoprotegerin, OPG）、I型前胶原氨基端延长肽（PINP）、骨特异性碱性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatase, BALP）、I型胶原交联C-末端肽（CTX）、抗酒石酸酸性磷酸酶 5b（TRACP5b）]；采用免疫层析法检测血清骨钙素（bone gla protein, BGP）；并分别在治疗前、治疗4、6、8周后取空腹晨尿10 mL，取5 mL用于矫正尿脱氧吡啶啉（deoxypyridinoline, DPD），另5 mL检测尿肌酐（creatinine, Cr），尿DPD/Cr作为评估骨代谢的指标。PTH试剂盒购自上海谷研实业有限公司，OPG试剂盒购自上海瑞番生物科技有限公司，BGP试剂盒购自将来实业股份有限公司，BALP、PINP、CTX、TRACP5b试剂盒购自纪宁实业有限公司。

1.3.2 病情评定标准 根据《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016 年版）》中[4]标准判断CVA患儿病情。①轻度：精神意识正常，治疗前脉搏＜100 次/min，血氧饱和度＞92%，无发绀且存在哮鸣音；②重度：伴有嗜睡、烦躁、精神意识不佳，治疗前血氧饱和度≤92%，脉搏＞180次/min，存在发绀、哮鸣音呈减弱或消失。根据疾病判定标准进行分组，其中重度97例，轻度103例。

1.4 统计方法

使用SPSS 24.0统计学软件分析数据。符合正态分布的计量资料以（）表示，行t检验；相关性分析采用Pearson相关性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组骨代谢指标比较

研究组的钙、25-(OH)D、BGP、OPG、BALP及TRACP5b与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组的磷、PTH、PINP、CTX、尿 DPD/Cr与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 治疗前两组患儿骨代谢指标比较()

表1 治疗前两组患儿骨代谢指标比较()

指标钙磷代谢调节指标磷（mmol/L）钙（mmol/L）PTH（pg/mL）25-（OH）D（mmol/L）骨形成标志物BGP（μg/L）OPG（ng /L）BALP（ng/mL）PINP（μg/L）骨吸收标志物CTX（ng/L）尿DPD/Cr TRACP5b（ng /mL）研究组（n=200） 对照组（n=100）t值P值1.12±0.27 1.89±0.40 44.87±10.17 4.31±1.53 1.10±0.25 2.43±0.45 46.50±11.87 7.06±1.97 0.620 10.570 1.236 13.290 0.536＜0.001 0.217＜0.001 16.28±3.40 355.80±51.56 234.16±50.10 159.03±46.87 21.75±3.50 479.64±61.57 109.07±27.16 160.11±62.58 13.010 18.360 23.300 0.167＜0.001＜0.001＜0.001 0.867 352.50±70.41 6.23±1.77 90.44±24.85 351.19±69.88 6.29±1.68 31.73±10.56 0.153 0.282 22.610 0.879 0.778＜0.001

2.2 不同病情CVA患儿骨代谢指标比较

随着CVA病情的加重，重度组血清钙、25-(OH)D、BGP、OPG水平逐渐降低，BALP及TRACP5b水平则显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 不同病情CVA患儿骨代谢指标比较()

表2 不同病情CVA患儿骨代谢指标比较()

指标钙磷代谢调节指标磷（mmol/L）钙（mmol/L）PTH（pg/mL）25-(OH)D（mmol/L）骨形成标志物BGP（μg/L）OPG（ng /L）BALP（ng/mL）PINP（μg/L）骨吸收标志物CTX（ng/L）尿DPD/Cr TRACP5b（ng /mL）重度组（n=97） 轻度组（n=103）t值P值1.15±0.26 1.85±0.38 44.67±10.06 4.26±1.50 1.11±0.25 2.13±0.44 45.22±11.12 5.48±1.92 1.109 4.803 0.366 4.987 0.268＜0.001 0.715＜0.001 16.14±3.22 354.01±51.56 238.18±48.12 158.77±45.90 19.04±3.18 397.22±57.50 210.99±42.10 159.21±50.08 6.406 5.583 4.259 0.064＜0.001＜0.001＜0.001 0.948 352.50±70.41 6.18±1.70 91.38±24.90 351.19±69.88 6.22±1.65 75.95±19.54 0.132 0.169 4.890 0.895 0.866＜0.001

2.3 骨代谢指标水平与CVA患儿病情严重程度的相关性

经Pearson相关性分析显示，血清钙、25-(OH)D、BGP、OPG水平与CVA病情严重程度呈负相关（P＜0.05）；血清BALP、TRACP5b与CVA病情严重程度呈正相关（P＜0.05）。见表3。

表3 骨代谢指标水平与CVA患儿病情严重程度的相关性

3 讨论

CVA是小儿常见疾病，也是导致小儿慢性咳嗽的主要原因。有研究提示，儿童的生长发育情况与破骨细胞和成骨细胞功能失调密切相关[5]。通过检测骨代谢指标能够早期、动态、快速、灵敏的了解CVA患儿骨形成与骨吸收的情况，并为临床治疗CVA及CVA进展性骨病提供参考。人体血清微量元素Zn、Ca的含量较多，有文献指出，儿童肺炎支原体感染、哮喘等疾病的发生发展均与血清微量元素（如Fe、Zn、Ca等）含量有关[6-7]。Ca对人体免疫细胞生成、免疫球蛋白合成以及各组织器官发育具有促进作用，能增强免疫细胞吞噬能力、抗细菌与病毒的感染[8]。邓卫东[9]研究显示，血清微量元素含量影响哮喘、呼吸道感染等疾病的发展。VitD属于脂溶性维生素，25-（OH）D是其活性形式，具维持机体Ca平衡和促进骨代谢之作用，并参与免疫调节过程，在骨组织中，其能促进骨基质、类骨质的形成与矿化[10]。25-（OH）D能减轻肺泡嗜酸性粒细胞的浸润程度、减少气道黏膜水肿，并降低气道高反应性，当25-（OH）D呈低表达时，可导致肺抗感染能力下降，肺功能水平依次降低，从而诱发CVA[11]。修小莹等[12]采用化学发光微粒子免疫分析法，对哮喘患（150例）儿和健康儿童（55例）血清中25（OH）D的水平进行检测，结果发现与对照组相比，哮喘患儿血清25（OH）D水平显著降低。Goleva E等[13]学者采用横断面方法对哮喘儿童（103例）调查，结果发现VitD 水平不足者达47.6%，提示血清VitD水平与哮喘紧密相关。BGP是一种由造骨细胞合成的酸性蛋白质，它参与骨骼发育，其生理功能是调节骨钙代谢，以维持骨的正常矿化，BGP水平可直接反映成骨细胞的功能状况[14]。OPG是TNF受体超家族成员，主要通过OPG /核因子κB受体活化因子/RANK配体系统发挥骨代谢调节作用，此外，还具有减少破骨细胞分化、强化骨密度的功能。BALP在骨基质成熟阶段中合成，可以反映患儿成骨细胞活性和骨形成情况。血液中BALP的敏感较强，在pH＜6.7环境下骨矿化常处于活跃状态，成骨细胞释放的血清ALP水解，促进骨矿化，当血清BALP呈高水平状态时，骨矿化障碍[15]。本研究检测了CVA患儿和健康儿童的骨代谢指标指标，研究组的血清钙（1.89±0.40）mmol/L、25-(OH)D（4.31±1.53）mmol/L、BGP（16.28±3.40）μg/L、OPG（355.80±51.56）ng/L低于对照组血清钙（2.43±0.45）mmol/L、25-(OH)D（7.06±1.97）mmol/L、BGP（21.75±3.50）μg/L、OPG（479.64±61.57）ng/L，研究组的 BALP（234.16±50.10）ng/L及TRACP5b（90.44±24.85）ng/L高于对照组（109.07±27.16）ng/L、（31.73±10.56）ng/L，且随着CVA病情的加重，重度组血钙、25-(OH)D、BGP、OPG水平逐渐降低，BALP及TRACP5b水平则显著升高（P＜0.05），提示CVA患儿机体伴有骨代谢异常情况，表现为骨形成减少和矿化不足，临床上应早期加强CVA患儿骨代谢相关指标的关注和采取相关干预措施。

骨质的发育与人体多种疾病有关，有些疾病会改变人体骨矿物质平衡[16-18]。糖皮质激素是治疗哮喘常用药物，既往研究表示，长时间使用糖皮质激素后的患儿，其骨代谢产生异常[19-20]。本研究经Pearson相关性分析，结果显示，血清Ca、25-(OH)D、BGP、OPG水平与CVA病情严重程度呈负相关（P＜0.05）；血清BALP、TRACP5b与CVA病情严重程度呈正相关（P＜0.05），提示CVA患儿的发病存在骨代谢异常，骨破坏与骨形成平衡被打破，推测病情恶化程度与骨代谢紧密相关。

综上所述，CVA患儿发病早期具有骨代谢异常情况，且骨代谢水平与CVA患儿病情紧密相关。动态监测骨代谢指标对早期判断小儿CVA骨质破坏、疾病进展以及选择干预性药物具有重要的临床意义。