基于隐结构模型辨证论治高血压伴焦虑症用药规律研究

林 萍 崔伟锋 庆 慧 李 玲 雷斯媛

1.河南中医药大学第一临床医学院，河南郑州 450046；2.河南省中医药研究院，河南郑州 450004；3.河南省人民医院高血压科，河南郑州 450003

高血压是我国一种常见病和多发病[1]，是导致多种心、脑、肾、血管疾病的主要病因和危险因素[2]。焦虑症是一种神经症性障碍，常伴有头晕、心悸、胸闷、呼吸急促、口干、出汗、尿频尿急等自主神经症状[3]。焦虑症与高血压的发生、发展关系密切[4]。相关研究表明，高血压伴焦虑症的比例可高达4.4%～51.0%[5-7]，已成为当前社会主要的公共卫生负担之一[8]。现代医学主要通过西药治疗高血压和焦虑症，但其具有较大的副作用和依赖性，往往引起患者的担忧和恐惧[9]。近年来随着中医理论和实践的发展，中药治疗高血压伴焦虑症的效果显著，可起到稳定血压、减少血压变异性、降低血管内皮素水平、控制炎症因子、改善焦虑症状及减少不良反应等作用[10-12]。但中医辨证为医师基于症状、体征、舌象、脉象的综合，其结果缺乏客观性，具有很强的主观性和模糊性[13]。因此，本研究采用隐结构结合关联规则方法初步分析临床症状及用药等客观数据，探索中医药治疗高血压伴焦虑症的证候分布特点，以期为临床辨证论治及用药提供客观可靠的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 数据来源 选取2018 年1 月至2020 年8 月河南省中医药研究院附属医院和河南省人民医院高血压科门诊或住院的180 例高血压伴焦虑症患者，通过使用调查表对研究人群的基线资料和疾病诊疗信息进行专业的评估。如实记录患者的症状、体征、证型、舌脉、处方用药等信息。

1.1.2 诊断标准 高血压诊断标准参考2018 版《中国高血压防治指南》[14]。汉密尔顿焦虑量表依据国际卫生组织关于焦虑症的诊断标准（ICD-10）[15]。中医症候积分量表依据2002 版《中药新药临床研究指导原则》[16]。中医证型诊断标准参照中华中医药学会编订的《中医内科常见病诊疗指南》[17]、《中医内科学》[18]眩晕、不寐及郁证的证候诊断标准。

1.1.3 纳入标准 符合上述高血压及焦虑症的诊断标准；符合相关中医证型诊断标准；处方药物组成明确；汉密尔顿焦虑量表总分≥14 分；年龄18～70 岁；获得受试者知情及同意。

1.1.4 排除标准 甲状腺功能亢进等导致的继发性焦虑；继发性高血压；精神分裂症等伴发的焦虑；妊娠期、哺乳期妇女；有酗酒等不良生活习惯、态度恶劣及不配合研究者。

1.2 研究方法

1.2.1 数据库的建立及数据预处理 利用Epidata 3.1 建立临床信息数据库，以高血压伴焦虑症患者的中医症状及处方用药为数据属性，患者临床症状的描述参照《中医临床诊疗术语》[19]与《中医诊断学》[20]，中药药名参照《中华人民共和国药典》[21]进行规范，例如，炒白术替换为白术，清半夏、法半夏、姜半夏统一为半夏，龙牡拆分为煅龙骨、煅牡蛎。属性值二值化处理，即每个值根据每个入组患者，相应的属性值根据症状存在与否为0 或1，双人双机录入，第3 人审核，然后进行一致性检验，仅保留频率＞5%的症状，导出数据并将其转换为逗号分隔的CSV 格式。

1.2.2 数据挖掘分析 运用隐结构分析软件（Lantern 5.0）利用LTM-EAST 算法对高血压伴焦虑症患者的症状数据和药物数据进行隐结构分析，建立隐结构模型。用隐类概率、显变量的分布情况、互信息及累积信息覆盖度等进行描绘，再行综合聚类分析，最后归纳和提取高血压伴焦虑症的证候要素，并结合辨证论治以分析用药规则。采用Apriori 算法进行关联规则分析，并利用SAS 10.0 分析软件进行药-症数据挖掘。

2 结果

对纳入的180 例高血压伴焦虑症患者的54 个症状、37 味药物，分别建立证候及药物隐结构模型，并进行多角度分析。

2.1 构建证候隐结构模型

对180 例患者的首诊症、舌、脉等数据信息利用LTM-EAST 算法进行分析，构建证候隐结构模型，共有13 个隐变量，以Y0，Y1，Y2……Y12 表示，其中除Y6涉及3 个隐类，每个隐变量下均涉及2 个隐性，共27个隐类。评价标准为贝叶斯信息测度评分。见图1。

图1 高血压伴焦虑症患者症状隐结构模型

证症的不同侧面可由多个隐类反映，将Y0～Y12行综合聚类，可聚为6 类，分别为Z1、Z2……Z6。以Z1 阴虚阳亢证为例，眩晕与Z1 的互信息数值最大（0.17），胖舌次之（0.09），直至递减至盗汗（0.04）时，累积信息覆盖度已达96%，可作为诠释Z1 阴虚阳亢证证候描述要素的必要特征，且表示病位在肝、肾，由此亦可以得出其他证型。见表1。

表1 综合聚类Z1～Z6 的隐结构模型证候提取表

2.2 构建高血压伴焦虑症药物的隐结构模型

以高频药物构建隐结构模型后，得到11 个隐变量，分别以Y0、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7……Y10 表示，每个隐变量下均有2 个隐类，共22 个隐类。评价标准为贝叶斯信息测度评分。见图2。

图2 高血压伴焦虑症患者药物隐结构模型

同一类药物或者某一角度的处方配伍可反映在不同隐类，将Y0 等10 个隐变量进行综合聚类，可归为Z1～Z6。以Z1 为例，天麻与Z1 的互信息数值最大（0.34），当归（0.24）递减之，依次减至钩藤（0.15），其累积信息覆盖度已达到95%，可反映该证型的分布特征为肝阳上亢。由此可得出Z2～Z6 综合聚类结果见表2。

表2 高血压伴焦虑症药物隐结构模型综合聚类Z1～Z6 诠释

2.3 高血压伴焦虑症药－症关联规则

设定最小支持度为0.05，置信度为60%，分别对高血压伴焦虑症患者的药-药、药-症关联规则进行挖掘，筛选置信度＞80%。药-症强关联规则88 条，其中二项关联规则44 条，三项关联规则41 条，四项关联规则3 条，二、三项关联规则选前15 条，见表3。药-症间的网络展示关联规则同药-药间规则。药-症间的关联规则网络展示中圆点越大、颜色越深，说明关联度越强，反之则越弱。见图3。

图3 频率＞5%药－症间关联规则网络展示

表3 高血压伴焦虑症药－症关联分析

3 讨论

高血压在中医上可归属“眩晕”“头痛”等病证，焦虑症可归于情志病范畴，与“郁证”“虚烦不寐”“惊悸”“百合病”“奔豚气病”和“脏躁”等病证有关，与肝、脾、肾三脏关系密切[22-23]。随着社会应激源的不断增多，身心问题引发了众多的关注。张颖等[24]在研究中指出，高血压伴焦虑症患者的血压变异性在不同证型中痰瘀互结证最多，肝火旺盛证次之，肾气亏虚证及阴虚阳亢证最少。刘倩[25]在研究中发现，肝郁痰阻、阴虚阳亢、肝火亢盛、阴阳两虚、心脾两虚为高血压伴焦虑症的常见证型。张智芳[26]在研究高血压与抑郁症、焦虑症的相关性及中医证型探讨中则发现高血压伴焦虑症患者以阴阳两虚为常见。

本研究发现，高血压伴焦虑症的病位多在肝、脾和肾，病性虚实夹杂，热性较多。通过综合聚类Z1～Z6 可以看出，高血压伴焦虑症的证型多为：阴虚阳亢证、肝郁脾虚证、痰浊内蕴证、心脾两虚证、肾阴亏虚证、气滞血瘀证，其中痰浊内蕴证为最常见证型。证候的各隐变量中，Y0 为阴虚阳亢夹有痰湿、血瘀的症状，高血压伴焦虑症患者多因情绪不佳、气机不畅，肝失条达、肝阳上亢，故见眩晕、脉弦，若痰浊上扰清窍则见健忘，体内气血津液输布不利，则神疲体倦、暗红舌等；Y7 为肝郁脾虚的症状，高血压患者多为肝阳上亢证，肝木克脾土，则出现眩晕、便溏等症状；Y9 为心脾两虚的症状，心主血脉，其华在面，心血不足则面色不华，脾虚则便溏，脾主运化水谷精微，心脾两虚则气血不得以濡养四肢百骸，温煦不足则畏寒肢冷，久则寒凝血瘀，继而肢体疼痛；Y11、Y12 为肝肾亏虚的症状，肾主藏精，主生长发育生殖，若肾气不足则出现健忘、腰膝酸软。

本研究发现，高血压伴焦虑症患者常用的药物为茯苓、天麻、陈皮、炙甘草、半夏、当归、白术、柴胡、川芎、黄芩等。结合专业知识，对20 个隐类进行综合聚类，得出Z1～Z6 六类，其中Z2 中的隐变量Y0（炒酸枣仁、首乌藤）、Y6（煅牡蛎、合欢皮）等提示治疗高血压伴焦虑症患者应注重养心安神；Z3 中的隐变量Y0（茯苓、栀子）、Y1（白术）、Y2（薏苡仁）、Y3（陈皮、半夏、枳实）等均提示应健脾祛湿，化痰清热；Z6 的隐变量Y3（陈皮、枳实），Y6（香附）、Y7（柴胡）、Y10（天麻、川芎、钩藤）等均提示应疏肝理气；可知治疗本病应注重养心安神、化痰清热、疏肝理气等。

以方（药）测证是探索中医证候诊断的有效方法，法因证立，方由法成，从方药性味、功效处方及症状，推知病变的本质[27-28]。Z1～Z6 经过隐类权重计算后提示Z1～Z6 分别对应天麻钩藤饮、六味地黄丸、酸枣仁汤、二陈汤、柴芩汤、杞菊地黄汤、柴胡疏肝散等，以方测症，推测其对应的证候分别为阴虚阳亢证、心脾两虚证、痰浊内蕴证、肝郁脾虚证、肾阴亏虚证和气滞血瘀证。以Z1（Y2、Y5、Y9、Y10）为例，Y10 天麻、钩藤为天麻钩藤饮的核心用药。天麻、钩藤具有平肝潜阳的功效，枸杞子、菊花、山药、熟地、泽泻则是六味地黄汤的核心用药，以枸杞子、山药、熟地滋补肝肾，配以菊花、泽泻即能清热疏泄，又防止滋补过于滋腻。

在中医药领域运用关联规则挖掘分析药物、症状等要素之间的相关性，使核心药物、核心处方及核心症状等得以推演[29-30]。如本研究中药-症强关联规则中二联项的茯苓→少寐、心烦易怒、眩晕、心悸，白术→心悸，陈皮→健忘、神疲体倦，三联项中陈皮+茯苓→心悸、陈皮+天麻→健忘、神疲体倦，以及四联项半夏+陈皮+茯苓→心悸、胸部闷塞、神疲体倦等，其中半夏、陈皮为二陈汤的主药；茯苓、白术、陈皮、半夏、天麻为半夏白术天麻汤的主药。由此可知高血压伴焦虑症患者，多为痰浊内蕴证，临证用药常选用二陈汤、半夏白术天麻汤以化痰健脾，平肝熄风[31-33]。相关研究表明，半夏白术天麻汤具有调节炎症因子、改善胰岛素抵抗、调节神经递质浓度和活性异常、抑制炎症反应等药理作用，以保护血管内皮细胞，有效控制血压水平[34-35]。

综上所述，通过建立隐结构模型并量化分析数据，为中医辨证提供了有效的工具。本研究发现高血压伴焦虑症患者病位多在肝、脾、肾，病性多为虚、实、热。常见症型为阴虚阳亢证、肝郁脾虚证、痰浊内蕴证、心脾两虚证、肾阴亏虚证、气滞血瘀证等，多为痰浊内蕴证，治疗结合疏肝理气、滋补肝肾、活血化瘀、养心安神等辨证论治；用药以健脾化痰为本，理气、活血、滋阴、安神为标。但由于研究的样本量较小、研究中心单一，结果具有一定的局限性，需要后期进一步的大样本的研究，以提供更有信度的证据。