糖尿病视网膜病变患者发生抑郁风险的Nomogram 模型及决策曲线分析

荆丝露 沈 涵 王晓凤

南京医科大学第一附属医院眼科2 病区，江苏南京 210000

国际糖尿病联盟最新发布的糖尿病地图显示，全球约5.37 亿成年人患有糖尿病，中国的糖尿病患者例数全球第一[1]。糖尿病是一组以高血糖、胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足或胰高血糖素分泌过多为特征的异质性生理功能障碍[2]。糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病的主要后果之一，患者会逐渐出现视力下降及视网膜血管结构改变，已成为劳动年龄人群失明的主要原因[3]。既往研究表明，糖尿病患者受血糖控制差、担心并发症等问题，易引起抑郁、焦虑等情绪[4-5]。DR 会引起患者视功能受损，感官系统能力下降会加重罹患抑郁等负性情绪的风险[6-7]。心身医学中指出，抑郁情绪会作用于神经内分泌和免疫调节系统，表现为患者血糖控制不佳，继而使血糖控制水平和心理问题之间形成恶性循环。同时，抑郁情绪的加重也会带来更高的疾病负担，加速DR 进展[8]，使得社会、家庭和患者压力剧增[9]。因此，应特别关注DR患者抑郁情绪的危险因素及干预策略。目前，关于DR患者抑郁的文献报道多聚焦于影响因素，而进一步构建相关风险预测模型的报道很少。Nomogram 模型因其可视化程度高、实用性强的优点，在医学领域越来越受到重用[10-11]。基于此，本研究基于DR 患者抑郁情绪发生的影响因素分析，建立并验证预测DR 患者抑郁风险的Nomogram 模型，为临床预防和干预DR 患者抑郁情绪提供参考和依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择南京医科大学第一附属医院（以下简称“我院”）2018 年10 月至2021 年10 月收治的329 例门诊和住院的DR 患者作为研究对象，其中男153 例，女176 例；年龄25～82 岁，平均（56.47±11.24）岁。纳入标准：①依据美国糖尿病协会提出的糖尿病诊断标准[12]，并经过我院内分泌科医师确诊为2 型糖尿病；②符合DR 诊断标准，且视功能障碍为Ⅱ～Ⅲ期[13]。排除标准：①合并其他糖尿病并发症；②其他重度躯体疾病；③严重认知障碍和精神障碍；④教育水平为文盲。本研究获得我院伦理委员会审批（2018-SR-294）。对患者采用流调用抑郁自评量表（center for epidemiological survey depression scale，CES-D）[14]进行评估，该量表共有20 个条目，包括消极情绪、身体症状、积极情绪和人际关系4 个维度，4 点计分，0 代表“没有或基本没有”，3 代表“几乎总是”，得分越高抑郁情绪越严重，其中16 分为抑郁情绪的界定标准，＞16 分认为有抑郁情绪[15]。本研究中此量表的克朗巴赫α系数为0.88。依据抑郁检出情况将研究对象分为抑郁组及非抑郁组，其中抑郁组132 例，非抑郁组197 例。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料 一般资料包括年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压史、睡眠状况、运动情况、生活方式、手机使用情况。

1.2.2 生化指标 临床生化检查包括血糖、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、胆固醇（cholesterol，CH）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein，LDL）、载脂蛋白（apolipoprotein，APO）A、APOB、中性粒细胞（neutrophil，NEUT）、淋巴细胞（lymphocyte，LYMPH）、单核细胞（monocyte，MONO）、血小板计数（platelet count，PLT）、血小板压积（plateletcrit，PCT）、平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）、血小板体积分布宽度（platelet distribution width，PDW）、大型血小板比率（platelet-large cell ratio，PLCR）。采用葡萄糖氧化酶法和甘油磷酸氧化酶法检测血糖及血脂指标。采用离子交换高效液相色谱法检测HbA1c。

1.3 质量控制

问卷调查前，所有患者在入院当天接受一般资料问卷调查，所有调查员在查前均经过系统培训，合格后方进行调查。在获得患者知情同意后分发调查问卷。研究人员使用统一的指南指导受试者填写问卷、现场回答和回收。使用Epidata 3.1 软件创建数据库和双输入数据，以确保数据输入的准确性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 对所得数据进行统计学分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，比较采用t 检验；偏态分布计量资料的描述以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，比较采用秩和检验。计数资料采用例数表示，比较采用χ2检验。采用logistic回归模型分析影响因素。采用R 6.2.0 软件及rms 6.2.0 程序包建立Nomogram 模型，采用Bootstrap 法重复抽样1 000 次，采用Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验和受试者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线评价Nomogram 模型的准确性。采用决策曲线评估构建的Nomogram 模型的临床收益。以P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 DR 患者抑郁发生情况

本研究纳入的329 例DR 患者中，抑郁发生率为40.1%（132/239）。

2.2 两组临床资料比较

抑郁组吸烟者占比、经常运动者占比、睡眠质量良好者占比、基本不使用手机者占比及PLT 均低于非抑郁组，饮酒者占比、高血压占比及CH、HDL、PDW、PLCR、MPV 水平均高于非抑郁组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床资料比较

2.3 DR 患者抑郁发生的影响因素分析

以是否发生抑郁（是=1，否=0）为因变量，以吸烟（是=1，否=0）、饮酒（是=1，否=0）、锻炼情况（以从不运动=0 为参照，偶尔运动=1，经常运动=2）、睡眠质量（以较差=0 为参照，一般=1，良好=2）、手机使用情况（以经常使用=0 为参照，偶尔使用=1，基本不使用=2）、高血压（是=1，否=0）、CH、HDL、PLT、PDW、PLCR、MPV 为自变量，同时为了使模型更精准，根据临床经验将HbA1c作为自变量一并纳入分析。结果显示，运动情况、睡眠质量、手机使用情况及CH、MPV、HbA1c水平均为DR 患者抑郁发生的影响因素（P＜0.05）。见表2。

表2 DR 患者抑郁发生的影响因素分析

2.4 预测DR 患者抑郁发生的Nomogram 模型建立

基于影响因素建立预测DR 患者抑郁发生的Nomogram 模型见图1。ROC 曲线内部验证结果显示，C-index 为0.880（95%CI：0.843～0.917），见图2。Hosmer-Lemeshow 检验结果显示，预测值与观测值比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见图3。

图1 预测DR 患者抑郁发生的Nomogram 模型

图2 预测DR 患者发生抑郁的Nomogram 模型内部验证的受试者操作特征曲线

图3 预测DR 患者发生抑郁的Nomogram 模型的拟合曲线

2.5 Nomogram 模型的临床净收益分析

决策曲线分析结果显示，当DR 患者发生抑郁的Nomogram 模型阈值＞0.04 时，提供了附加的临床收益。见图4。

图4 各模型指标及Nomogram 模型的决策曲线

3 讨论

糖尿病已逐渐成为威胁人类健康的重要疾病之一，视网膜病变是糖尿病最常见的并发症之一[16-17]。糖尿病作为一种终生代谢性疾病，患者在治疗前后往往会有许多生理和心理反应[18]。早期研究表明，DR 患者在治疗前后都有强烈的焦虑和抑郁情绪，该病还会进一步加重糖尿病患者的病情，病情加重会导致各种情绪障碍，这种恶性循环严重影响患者的身心健康[19]。本研究发现，偶尔或基本不使用手机、良好的睡眠质量、经常运动是DR 患者抑郁情绪发生风险的保护因素，较高的MPV、HbA1c、CH 水平是DR 患者发生抑郁情绪的独立危险因素。同时本研究构建了预测DR 患者发生抑郁情绪的Nomogram 模型，同时决策曲线分析结果显示该模型能提供良好的临床收益。因此，本研究构建的Nomogram 模型有助于医护人员早期识别发生抑郁情绪的高风险患者，为优化患者治疗方案及护理管理提供策略指导。

有研究指出，糖尿病患者出现心理问题的概率高达30%～50%，大多数糖尿病患者都有焦虑和抑郁，而过度焦虑和抑郁会进一步升高血糖水平，加速疾病的进展[20]。本研究结果显示，329 例DR 患者抑郁检出率为40.1%，与上述研究相符[20]。本研究发现，较高的HbA1c、CH、MPV 水平是DR 患者发生抑郁的独立危险因素。HbA1c水平与血糖控制呈正相关，在2 型糖尿病患者中，血糖越高越容易引发晚期糖基化终产物的累积和氧化应激反应，其会导致神经损伤及各种并发症的出现，给患者造成严重的心理负担，最终导致焦虑和抑郁[21]。CH 与糖尿病的发生密切相关，CH 能够调节细胞膜离子通道通透性和转导细胞信号，对大脑功能有很大影响[22]。高CH 水平不仅会引起或加重心脑血管疾病，还会增加认知功能的损害。此外Lv 等[23]的研究表明，中国65 岁以上老年人的高血清CH 与认知功能呈显著正相关。以上研究提示，血清CH 水平保持在正常范围，有助于降低抑郁情绪。抑郁症患者存在血小板过度激活和炎症反应[24]，MPV 与血小板激活和炎症反应呈正相关[25]。因此及时关注DR 患者MPV 水平，有助于及早识别患者抑郁情绪的发生。本研究还发现，偶尔或基本不使用手机、良好的睡眠质量、经常运动是DR 患者抑郁情绪的保护因素。糖尿病患者可能会由于生活方式的改变和对疾病的关心会对手机使用产生依赖感，过度使用手机占用了人际交往的时间，孤独感增加[26]，同时也会增加DR 患者眼睛的疲劳程度，升高负面事件发生的概率，引发反刍思维，抑郁风险增加[27]。糖尿病患者可能因为血糖控制不佳而自责，引发睡眠质量不佳，睡眠质量差会使个体对情绪和压力刺激更敏感，当遇到消极的生活事件时，DR 患者更有可能失去对情绪的控制，选择消极的应对策略，从而增加抑郁的可能性[28-30]。抑郁症与缺乏5-羟色胺密切相关，运动可以上调个体5-羟色胺的表达[31]，改善患者的抑郁情绪。因此，DR 患者的疾病管理应注意睡眠教育、运动教育和正确合理使用手机频率。

本研究构建的Nomogram 模型预测性能较好，该模型与其他预测指标的临床净收益均保持较高水平。本研究因入组患者数量有限，构建Nomogram 模型未进行外部数据验证，同时一些其他疾病相关指标并未收集，有一定的局限性。因此将该Nomogram 模型推广到其他患者时需谨慎。

综上所述，本研究构建的Nomogram 模型对预测DR 患者发生抑郁情绪风险具有一定的准确性，可为医护人员的进行DR 患者管理提供一种策略。