帕博利珠单抗治疗皮肤恶性黑色素瘤的临床效果

姚宇驰 吴 敏

1.南京医科大学附属淮安第一医院烧伤整形科，江苏淮安 223300；2.南京医科大学附属淮安第一医院肿瘤内科，江苏淮安 223300

皮肤恶性黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的皮肤恶性肿瘤，致病机制不明且起病隐袭，恶性程度高且易出现早期转移，部分患者预后较差[1-2]。而皮肤恶性黑色素瘤多发于体表，可视性高，目前临床实践中针对皮肤恶性黑色素瘤仍以手术切除为首选方案，可在短期内有效控制原发癌进展，具有较高的临床收益[3-4]。但近几年相继有学者报道[5-6]，皮肤恶性黑色素瘤患者手术切除后复发率及转移率较高，易出现淋巴侵袭，部分患者预后不佳，更甚者出现死亡。帕博利珠单抗作为一类人源化IgG4 型抗程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1），可通过干预肿瘤PD-1 信号通路传导发挥抗肿瘤作用[7]。但由于帕博利珠单抗在国内上市时间较短，临床研究数据有限，部分临床医师在皮肤恶性黑色素瘤治疗中难以决断，为进一步验证帕博利珠单抗应用于皮肤恶性黑色素瘤中的疗效及安全性，现选取64 例皮肤恶性黑色素瘤患者进行研究，分析外科手术结合帕博利珠单抗治疗皮肤恶性黑色素瘤的临床效果及安全型。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取南京医科大学附属淮安第一医院2019 年3 月至2021 年1 月收治的64 例皮肤恶性黑色素瘤患者作为研究对象，以随机数字表法将其分为研究组和对照组，各32 例。对照组女13 例，男19 例；年龄39～64 岁，平均（53.24±4.79）岁；病程11～36 个月，平均（20.51±1.44）个月；发病部位：头颈部9 例、足部23 例；肿瘤TNM 分期：Ⅰ期16 例、Ⅱ期9 例、Ⅲ期7 例。研究组女15 例，男17 例；年龄40～64 岁，平均（53.77±4.28）岁；病程11～36 个月，平均（19.96±1.85）个月；发病部位：头面部11 例、足部21 例；肿瘤TNM 分期：Ⅰ期15 例、Ⅱ期11 例、Ⅲ期6 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准（YX-2018-012-01）。

纳入标准：①符合《中国黑色素瘤规范化病理诊断专家共识（2017 年版）》[8]中皮肤恶性黑色素瘤的临床诊断，并经肿瘤细胞病理学活检确诊；②TNM 肿瘤分期为Ⅰ～Ⅲ期；③组织学分类肢端雀斑型（足部）、雀斑型（头颈部）；④年龄≥18 岁；⑤患者及家属均对本研究及治疗药物知情同意。

排除标准：①预计生存期≤6 个月；②合并其他恶性肿瘤；③心脏病或脑卒中既往史；④肝、肾功能障碍；⑤眼部黑色素瘤；⑥自身免疫性疾病或艾滋病；⑦肺炎、肝炎等传染性疾病急性发作期。

1.2 研究方法

对照组患者予以单一手术切除治疗，瘤体切除范围依据肿瘤浸润厚度予以确定，对原位癌厚度＜1.0 mm切缘间距瘤体边缘1.0 cm，1.0～2.0 mm 切缘间距瘤体边缘2.0 cm，＞2.0～4.0 mm 切缘间距瘤体边缘2.0 cm，＞4.0 mm 切缘间距瘤体边缘3.0 cm；对淋巴结肿大者辅以淋巴结清扫术治疗。术后采用顺铂（江苏豪森药业股份有限公司，批号：061205，规格：10 mg）+达卡巴嗪（南京制药厂有限公司，批号：H32026231，规格：100 mg）化疗方案，化疗前5 d 将250 mg/m2的达卡巴嗪溶于250 ml 5%葡萄糖中静脉滴注，化疗第1、8 天将75 mg/m2的顺铂溶于250 ml 5%葡萄糖中静脉滴注，28 d 为1 个周期，维持治疗4 个周期。

研究组予以手术切除联合帕博利珠单抗（美国默沙东药厂，批号：20180019，规格：100 mg∶4 ml）免疫治疗，每次给药2 mg/kg，静脉输注＞30 min，3 周/次，维持4 个月后评估疗效。手术治疗方案同对照组。

1.3 观察指标

临床疗效：参照临床实体瘤疗效评估标准1.1 版[9]评估治疗4 个月后肿瘤进展状况，包括进展（progressive disease，PD）、稳定（stable disease，SD）、部分缓解（partial response，PR）及完全缓解（complete remission，CR），临床缓解率=（CR+PR）例数/ 总例数×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

生活质量：分别于患者治疗前及治疗4 个月后采用生活质量测评量表74（generic quality of life inventory-74，GQOL-74）[10]评估患者的生活质量，包括心理功能、物质生活、躯体功能、社会功能4 个维度，各维度总分值均为100 分，得分越高提示生活质量越好。

不良反应：参照不良反应术语标准4.0 版[11]评估患者治疗4 个月内不良反应发生率，评级标准包括1～5 级，严重程度依次对应为无症状、症状极轻（1 级）、中度（2 级）、重度（3 级）、危及生命（4 级）、死亡（5 级）。

生存分析：两组患者均于首次给药后门诊或电话随访12 个月，记录所有受试者生存情况，随访截至2022 年1 月。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，组内比较行配对t 检验，组间比较行独立样本t 检验；计数资料采用例数或百分率表示，采用χ2检验。以Kaplan-Meier法对皮肤恶性黑色素瘤患者预后1 年生存率进行分析，行Log-rank χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

研究组疾病控制率高于对照组（P＜0.05）；两组临床缓解率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组治疗前后GQOL-74 评分比较

治疗前，两组GQOL-74 评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组社会功能、心理功能、躯体功能评分较治疗前均升高，且研究组高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后GQOL-74 评分比较（分，）

表2 两组治疗前后GQOL-74 评分比较（分，）

注GQOL-74：生活质量测评量表74

2.3 两组不良反应发生率比较

对照组治疗后4 个月内，出现术后创伤不良反应4 例，均为1 级不良反应，包括疲乏困倦3 例和皮疹瘙痒1 例；研究组1 级不良反应10 例，2 级不良反应7 例，3 级不良反应1 例，4 级不良反应1 例。研究组药物不良反应总发生率高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组不良反应发生率比较

2.4 两组预后生存分析

截至本研究随访终止日期，两组均未出现失访患者。研究组1 例头颈部黑色素瘤患者死亡，1 年生存率为96.88%；对照组死亡7 例，均为头颈部黑色素瘤患者，1 年生存率为78.12%。研究组生存曲线高于对照组（Log-rank χ2=5.171，P＜0.05）。见图1。

图1 两组生存曲线比较

3 讨论

目前国际肿瘤领域针对皮肤恶性黑色素瘤的免疫靶向治疗多以PD-1 单抗和CTLA-4 单抗为首选，且均经美国食品药品监督管理局认可，可在一定程度上抑制肿瘤进展，延长患者生存期[12-15]。针对皮肤恶性黑色素瘤的国内研究逐渐过渡至生物免疫靶向治疗阶段。药理学研究发现[16]，人体免疫T 细胞表达的PD-1 受体通过结合其配体PD-L1、PD-L2，阻碍细胞因子生成及免疫T 细胞分化，而皮肤恶性黑色素瘤细胞的PD-1 配体表达量上调后强化该信号通路，降低T 细胞的免疫监视作用，继而出现免疫逃逸反应，加快皮肤恶性黑色素瘤患者病情进展。

帕博利珠单抗作为国际首个获批的可应用于晚期皮肤恶性黑色素瘤二线治疗的PD-1 单抗，基于其显著的抗癌特性及效果后被美国FDA 扩展批准为皮肤恶性黑色素瘤的一线治疗药物，同时可应用于其他癌症[17]。但由于国内上市时间较短，研究数据有限，人种、肤色等客观条件是否会对其安全性造成影响尚未可知。本研究结果显示，研究组治疗后疾病控制率优于对照组，提示外科手术结合帕博利珠单抗治疗皮肤恶性黑色素瘤，可有效抑制肿瘤进展，提升疾病控制率。可能与帕博利珠单抗对皮肤恶性黑色素瘤的作用机制有关，帕博利珠单抗通过竞争性结合机体免疫T 细胞表达的PD-1 受体，抑制PD-1 受体与其配体PD-L1 或PD-L2 结合，进而重新激活T 细胞的免疫监视作用，最终抑制肿瘤细胞增殖、分化过程[18-22]。因此笔者建议后续临床针对皮肤恶性黑色素瘤治疗中可优先考虑帕博利珠单抗治疗方案，以缓解或稳定病情进展为首要目标。本研究中研究组甲状腺功能异常发生率高于对照组，提示帕博利珠单抗应用于皮肤恶性黑色素瘤治疗中可能影响甲状腺功能，但患者耐受性均良好。因此，应用帕博利珠单抗治疗皮肤恶性黑色素瘤的同时应积极检测患者甲状腺等内分泌功能指标，保证药物安全性。研究认为甲状腺功能异常的原因可能与帕博利珠单抗在阻碍PD-1 信号通路的同时，诱发机体免疫紊乱所致，但仍需药理学研究进一步证实[23-25]。本研究结果显示，研究组生存曲线高于对照组，进一步证实帕博利珠单抗可有效提高皮肤恶性黑色素瘤的临床疗效，且具有良性介导作用。本研究结果显示，研究组治疗4 个月后生存质量评分高于对照组，提示帕博利珠单抗在改善皮肤恶性黑色素瘤患者整体生存质量方面，同样具有良性调节作用。本研究仍存在不足之处，此次研究纳入样本量有限，后续临床实践中可递进开展随机大样本对照研究，进一步证实本研究结论。

综上，帕博利珠单抗在皮肤恶性黑色素瘤治疗中可显著提高疾病控制率，可能出现甲状腺功能异常等不良反应风险，但患者可耐受。帕博利珠单抗临床应用中应结合临床实际，在延长患者生存期和保障用药安全性方面择其优，针对中晚期皮肤恶性黑色素瘤患者可优先予以帕博利珠单抗治疗。