雾化吸入硫酸镁联合沙丁胺醇治疗儿童哮喘有效性和安全性的meta 分析

张欣月 李江娅 林浩畅 张 骞 梁丽菊 翁稚颖

昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室，云南昆明 650500

支气管哮喘（bronchial asthma，BA）简称哮喘，是一种具有不同临床表型的异质性疾病，其由多种细胞及细胞组分参与，并以慢性气道炎症为特征。反复发作的喘息、气急，伴或不伴胸闷或咳嗽等症状是该疾病的主要临床表现[1]。哮喘是儿童中最常见的呼吸系统疾病，作为公共卫生问题，其不仅对患病儿童的生命健康造成极大危害，同时也给家庭和社会带来了沉重的经济负担，近年来我国哮喘患儿数量逐年增加。有研究显示[2]，1990 年全国城市中14 岁以下儿童哮喘患病率为1.09%，2010 年增至3.02%，且今儿童哮喘的平均患病率仍呈上升趋势。目前用于控制哮喘症状及发作的常用药物有β2 受体激动剂、糖皮质激素、白三烯调节剂、抗胆碱类药物及茶碱类药物等。沙丁胺醇是一种短效β2 受体激动剂，吸入给药时能在数分钟内有效抑制组胺等致过敏性物质的释放，迅速缓解支气管痉挛[1]。镁离子可以减少细胞内的钙，抑制钙与肌球蛋白的相互作用导致肌肉细胞松弛，从而舒张气管和血管，改善通气和血液供应；还可通过抑制乙酰胆碱的释放抑制肌纤维的兴奋性，缓解气管狭窄。同时，镁离子也可以稳定T 细胞，抑制肥大细胞脱颗粒，从而减少炎症介质的释放。除此之外，镁离子刺激一氧化氮和前列环素的合成，缓解哮喘急性发作的症状[3]。有研究表明，硫酸镁其扩张支气管的作用与沙丁胺醇相似，但持续时间短暂[4]，该药通过促进沙丁胺醇与β 受体的结合或上调β 受体增加哮喘患者对沙丁胺醇的支气管扩张反应，可为标准治疗无效的患者提供新的治疗方向，且已被证明使用安全且价格低廉[5]。静脉注射硫酸镁可以改善急性重症哮喘患者的肺功能，降低患者的住院率[6]。与静脉注射硫酸镁的给药方式相比，雾化吸入的给药途径具有起效迅速和全身不良反应低的优点[7]，同时有利于提高患儿的用药依从性。尽管哮喘全球防治创议（2020 年）（global initiative for asthma，GINA 2020）允许对危重哮喘患者使用雾化硫酸镁[8]，也有研究显示了雾化硫酸镁的临床益处，但目前关于雾化吸入硫酸镁联合沙丁胺醇治疗哮喘的疗效与安全性仍众说纷纭，因此亟须更多的研究来验证此问题[9]。本研究利用系统评价的方法，以雾化吸入硫酸镁与沙丁胺醇联合治疗儿童哮喘的临床随机对照试验为研究对象，评估两药联用的雾化吸入组合治疗儿童哮喘的疗效与安全性，以期为临床上治疗该疾病提供更多的循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；语种包括中文和英文。

1.1.2 研究对象 确诊为哮喘，符合临床诊断标准的患者[1]，且年龄≤14 岁。

1.1.3 干预措施 试验组雾化吸入硫酸镁联合沙丁胺醇；对照组雾化吸入沙丁胺醇。两组用药剂量不设限制。

1.1.4 结局指标 有效性结局指标：①临床总有效率（%）[临床总有效率=（显效+有效+好转）例数/总例数×100%]；②第一秒用力呼气容积[forced expiratory volume in first second，FEV1（L）]；③呼气流量峰值[peak expiratory flow，PEF（L/S）]。安全性结局指标：④不良反应发生率（%）。

1.1.5 排除标准①试验组予以静脉滴注硫酸镁以及同时予雾化吸入和静脉滴注硫酸镁的文献；②对照组除吸氧、镇静、营养支持、抗感染、纠正水电解质与酸碱紊乱等常规治疗外加用其他支气管扩张剂的文献；③多个数据库重复发表的文献；④文摘、病例报道、会议报告等非学术性期刊来源文献

1.2 文献检索策略

计算机检索建库起至2021 年7 月PubMed、Cochrane Library、Embase、中国知网、万方数据库、维普中文期刊数据库、中国生物医学文献数据库。使用主题词+自由词的查阅方法，中文检索词为“哮喘”“硫酸镁”“沙丁胺醇”“随机对照试验”；英文检索词为“Asthma”“Bronchial Asthma”“Magnesium Sulfate”“Heptahydrate Magnesium Sulfate”“Salbutamol”“Albuterol”“Ventolin”“Sultanol”“Albuterol Sulfate”“Proventil”“Randomized controlled trial”。

1.3 文献筛选、资料提取与文献质量评价

由两位评价者独立阅读文献，以纳入和排除标准对文献进行筛选，并交叉核对，如遇争议或分歧则进行讨论或征求第三位评价者的意见后决定是否纳入研究。提取信息包括文献第一作者、发表年份、患者例数、年龄、性别、干预措施、疗程、结局指标等。采用Cochrane5.1.0 偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评估，包括随机序列产生、分配隐藏、研究者和受试者的盲法、结局评估者的盲法、结局数据完整性；选择性报告研究结果及其他偏倚来源；每项条目依据文献具体情况分别评价为“低风险”“高风险”“不清楚”[10-11]。

1.4 统计学方法

用RevMan 5.3 软件对数据进行分析。二分类变量采用相对危险度（risk ratio，RR）及其95%置信区间（CI）表示，连续性变量采用均数差（mean difference，MD）及其95%CI 表示。使用χ2检验与I2检验对纳入文献的异质性进行检验，若各文献间无统计学异质性（P ＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行分析；若各文献间存在统计学异质性（P ＜0.1，I2≥50%），则采用随机效应模型进行分析。采用倒漏斗图判断文献是否存在发表偏倚。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入文献基本信息

初步检索得到相关文献288 篇，其他来源1 篇，按照文献纳入标准和排除标准，剔除不符合的文献后，最终纳入14 篇[4,12-24]RCT，包括英文2 篇[4,12]，中文12 篇[13-24]。文献筛选流程见图1。纳入文献中共1 198 例患者，其中试验组606 例、对照组596 例。纳入文献基本信息见表1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献质量评价

14 篇文献[4,12-24]均为RCT。所有文献均提及随机分组，其中10 篇文献[4,12-16,18,20,23-24]使用分配隐藏方法；2 篇文献[4,12]中使用双盲法；14 篇文献[4,12-24]结果数据完整，所有文献[4,12-24]均未选择性报告研究结果；2 篇文献[19,24]中存在其他偏倚来源，纳入文献质量评价结果见图2～3。

图2 纳入文献偏倚风险比例

2.3 meta 分析结果

2.3.1 临床总有效率8 项研究[13-16,18,21-22,24]对临床总有效率进行了报道，各研究间无统计学异质性（P=0.31，I2=16%），故使用固定效应模型对其进行meta 分析。分析结果显示，试验组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.15，95%CI：（1.09，1.20），P ＜0.000 01]。见图4。

图4 临床总有效率森林图

2.3.2 FEV14 项研究[4,17,20,23]对FEV1进行了报道，各研究间无统计学异质性（P＝0.46，I2=0%），故使用固定效应模型进行meta 分析。分析结果显示，试验组FEV1高于对照组，差异有统计学意义[MD=0.10，95%CI：（-0.02，0.18），P=0.02]。见图5。

图5 第一秒用力呼气量森林图

2.3.3 PEF 8 项研究[12,17,19-20,21-24]对PEF 进行了报道，各研究间无统计学异质性（P=0.11，I2=40%），故使用固定效应模型进行meta 分析。分析结果显示，试验组PEF 高于对照组，差异有统计学意义[MD=0.38，95%CI：（0.26，0.49），P ＜0.000 01]。见图6。

图6 呼气流量峰值森林图

2.3.4 不良反应发生率3 项研究[20-22]对不良反应发生率进行了报道，各研究间无统计学异质性（P=0.48，I2=0%），故使用固定效应模型进行meta 分析。分析结果显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义[RR=2.13，95%CI：（0.79，5.78），P=0.14]。见图7。

图7 不良反应发生率森林图

2.4 发表偏倚分析

选取PEF 绘制漏斗图，考察是否存在发表偏倚，见图8。各研究散点均匀分布在倒漏斗图范围内，分布基本对称。提示存在发表偏倚的可能性较小。

图8 呼气流量峰值的漏斗图

3 讨论

哮喘是全世界最常见的慢性疾病之一，其发病机制主要与多种炎性细胞和炎症介质有关，还受到遗传及不良生活习惯等因素的影响[22]，儿童哮喘除了与过敏反应相关外还与感染所引发的呼吸道疾病治疗不当有关。该病的治疗目标在于控制症状、减少急性发作的同时维持患儿正常的活动水平，通过治疗减少肺功能的损害，降低疾病恶化的风险及病死率[25]。雾化吸入沙丁胺醇可抑制炎症介质释放，促进气管扩张和痰液排出，从而缓解哮喘症状，但单用沙丁胺醇疗效维持时间短，需反复用药，有增加不良反应的风险，且长期应用易导致β 受体功能下降，临床显示当重度哮喘急性发作时常需与其他药物联用[21]。硫酸镁用于哮喘的临床治疗始于1936 年，该药除与沙丁胺醇联用可产生协同作用外还具有镇静作用，能减轻患儿的兴奋和焦虑状态，消除β 受体激动剂对哮喘患儿的快速脱敏作用，且有临床研究[26]指出，哮喘急性发作期常伴有镁缺乏症，GINA 也提出[8]对于常规治疗哮喘患者症状不能完全控制者，可以使用该药。基于儿童哮喘较复杂的发病机制和易反复发作、治疗时间持续较长的特点，为提高治疗效果和患儿的用药依从性，两药联用通常应用雾化治疗的方式。

本研究全面收集雾化吸入硫酸镁联合沙丁胺醇与单用沙丁胺醇对比治疗儿童哮喘的随机对照试验，分析了两组对儿童哮喘的总有效率、肺功能指标包括FEV1、PEF 以及不良反应发生率的情况。meta 分析结果显示，雾化吸入硫酸镁联合沙丁胺醇能改善患儿的肺功能，同时提高临床治疗总有效率。对于安全性评价，两组间的不良反应发生率差异无统计学意义，提示两药联合雾化治疗儿童哮喘的安全性良好。沙丁胺醇长期使用易出现肌肉震颤、心率加快、恶心等不良反应，雾化吸入硫酸镁的主要不良反应为恶心、呕吐、面色潮红、低血压和腱反射减退。从3 篇RCT 文献报道的不良事件来看，均未观察到严重不良事件的发生，两组常见不良反应为恶心、头晕、面色苍白，但程度较轻可耐受，且在休息后均可自行缓解。

图3 纳入文献偏倚风险评分

本系统评价限定了给药方式，从而排除了药物用法因素的影响，但尚存在一定的局限性：①部分指标纳入研究的样本量偏小，试验组和对照组治疗后肺功能指标的数值差异较大；②研究对象来自不同国家且病情严重程度不同；③干预措施的药物厂家、给药剂量、频率、疗程不尽相同，雾化吸入的浓度及雾化液的体积存在差异；④检测肺功能指标的仪器不一致。以上多因素可能影响评价结果，导致潜在的发表偏倚。

综上所述，雾化吸入硫酸镁联合沙丁胺醇具有较好的临床疗效，可改善哮喘患儿的肺功能，同时不良反应发生率并未明显增加。尽管纳入的文献有许多共同点，但是限于所纳入的原始数据的质量参差不齐，还需开展更多大样本、多中心、高质量的随机对照试验加以证实，建议今后的研究根据哮喘的病情严重程度进行分级，将复发率纳入结局指标，同时加强灰色文献的检索，更加深入、全面地评价雾化吸入硫酸镁联合常规治疗对哮喘患儿的临床效果。