治疗晚期非小细胞肺癌化疗的疗效与安全性分析

2022-02-16朱玉婷郭冷秋

科技视界 2022年28期

吴强朱玉婷郭冷秋梁睿

（苏州卫生职业技术学院，江苏苏州 215009）

0 引言

在所有肺癌中，非小细胞肺癌（Non-Small Cell Cancer，NSCLC）占大多数，其占比约为85%，同时其中大多数患者在确诊时就已达到晚期，失去手术根治的机会[1，2]，常见的用于肺癌的药物及疗法有：靶向药物、单抗类药物、化疗等[3，4]。传统化疗目前作为治疗晚期NSCLC的标准疗法，但其疗效常常不尽人意，在临床使用中也常常因其较大的不良反应而受限。最近数年借助分子靶向药物的治疗方法广泛发展，现在已经成为治疗晚期非小细胞肺癌的重要、常见手段之一。

我国自主研发的一种新型多靶点的酪氨酸激酶抑制剂药物安罗替尼（Anlotinib），其主要作用于c-Kit、血管内皮生长因子受体（VEGFR 1-3）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR 1-4）、血小板衍生生长因子受体（PDGFRα/β）等靶点，主要通过抑制血管生成发挥抗肿瘤作用。在临床治疗中由于其效果显著及不良反应较小，已逐渐进行推广使用[5-8]。本研究的目的是运用医学数据挖掘（Meta分析）的研究方法，全面收集相关RCT文献，借此比较安罗替尼联合化疗与化疗单一疗法在二线治疗晚期NSCLC的治疗中两种疗法在治疗效果、生存时间及不良反应等临床指标上的差异，从而为临床二线化疗治疗晚期NSCLC提供一定的科学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以“Anlotinib”“non-small cell lung cancer”“second-line treatment”为主题词，查询PubMed数据库；查询中国知网、万方以及维普数据库的主题词为：“安罗替尼”“非小细胞肺癌”“二线治疗”。查询时间为截止至2022年4月。

1.2 纳入与排除标准

纳入文献标准：（1）研究类型：国内外公开发表的有关临床研究安罗替尼联合化疗二线治疗晚期NSCLC的RCT，语种仅限于中、英文；（2）研究对象：已确诊的患者，无年龄、性别等限制；（3）干预措施：安罗替尼联合组患者给予安罗替尼联合化疗治疗，对照组患者给予化疗治疗；（4）研究指标：近期疗效，包括有效率（包括：存在缓解情况，OOR）和控制率（包括：排除恶化情况外的所有情况，DCR）；中位生存期（包括PFS、OS）；不良反应。排除标准：非/未提及随机对照临床试验、无法获得摘要及全文的文献、无法提取相关数据的文献、重复发表或使用重复数据的研究、可获取研究指标较少的文献。

1.3 资料提取

资料提取过程中，由两位作者独立进行资料提取，资料提取完毕后再进行互相核对。存在分歧部分的数据资料，由第三位作者决定是否纳入。需进行提取的资料有：（1）文献相关发表部分内容，如作者及发表时间等。（2）试验组与对照组病例数及其干预措施等。（3）临床指标。包括近期治疗效果（OOR、DCR）、中位生存期（PFS、OS）以及不良反应。

1.4 质量评估

参照Jadad文献质量评分标准对纳入文献进行质量评估。其标准为：（a）不恰当的随机分配计0分，不清楚是否采取随机分组计1分，恰当计2分；（b）分配隐藏及盲法恰当计2分，不清楚计1分，不恰当计0分；（c）提及退出计1分，反之计0分。文献的最终得分在小于4分时可认为是为低质量文献，其余为高质量文献。同时使用CoCharne文献偏倚风险评估标准对文献进行偏倚风险评估。

1.5 统计学方法

本研究Meta分析中使用RevMan 5.4软件对统计学分析部分进行数据分析，OOR、DCR及不良反应发生率采用比值比（OR）及其95%置信区间（95%CI）、PFS及OS以均值与SD作为效应差异度量。异质性检验采用Q检验，检验水准为α=0.1，同时采用i2定量分析，以I2=50%为界，低于50%时表明统计学异质性较低，可采取固定效应模型进行分析，反之表明数据间有较大异质性，应解释异质性可能后采用随机效应模型进行分析。以P＜0.05、95%置信区间（95%CI）为具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

文献筛选中，共在各数据库检索到中文和英文文献共66篇，其中包括50篇中文文献与16篇英文文献。首先通过阅读文献的标题、摘要、关键词等内容，初步筛选与本文研究内容相关的文献11篇，初步排除文献55篇；进一步阅读各文章正文部分，再次依据排除标准，排除文献6篇。最终选择4篇符合要求的文献（见图1）。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本情况

本研究共纳入晚期NSCLC患者212例，其中大部分为腺癌，其次为鳞癌，所有受试者均为中国人。

2.3 质量评估

本研究纳入的4篇文献，依据Jadad评分标准进行评价得出结论：纳入研究中的文献均可认为是高质量的文献（见表1）。Cocharne评分标准下的偏倚风险评估如图2所示。

图2 纳入文献的偏倚风险评估图

表1 纳入Meta分析的随机对照试验文献详情

2.4 Meta分析结果

2.4.1 近期疗效

对近期疗效的Meta分析中，共4个研究[6-9]中存在OOR度量指标，结果显示各研究间不存在统计学异质性（P=0.78，I2=0%），应采用固定效应模型进行研究，分析结果显示两组对比差异P＜0.05，具有统计学意义（OR=3.19，95%CI（1.56，6.53），P=0.002），据此可知安罗替尼联合组较对照组二线治疗晚期NSCLC有效率更高（见图3）。DCR指标共存在于4个研究，结果显示各研究间无统计学异质性（P=0.98，I2=0%），应采用固定效应模型，分析结果显示两组差异具有统计学意义（OR=4.97，95%CI（2.50，9.89），P＜0.000 01），由此可知安罗替尼联合组较对照组二线治疗晚期NSCLC控制率更高（见图4）。

图3 安罗替尼联合组和对照组二线治疗晚期NSCLC有效率的Meta分析结果

图4 安罗替尼联合组和对照组二线治疗晚期NSCLC控制率的Meta分析结果

2.4.2 中位生存期

PFS指标共有4个研究[5-8]纳入分析，各研究间统计学异质性无统计学意义（P=0.16，I2=42%），因而采用固定效应模型，分析结果显示两组差异P＜0.05，具有统计学意义（MD=2.02，95%CI（1.45，2.59），P＜0.000 01），由此可知安罗替尼联合组较对照组无进展生存期更长（见图5）。OS纳入研究2个，各研究间有较大统计学异质性可能（P=0.09，I2=66%），应用随机效应模型，结果显示两组差异P＜0.05，具有统计学意义（MD=3.07，95%CI（1.04，5.09），P=0.003），安罗替尼联合组较对照组总体生存期更长（见图6）。

图5 安罗替尼联合组和对照组二线治疗晚期NSCLC无进展生存期的Meta分析结果

图6 安罗替尼联合组和对照组二线治疗晚期NSCLC总体生存期的Meta分析结果

2.4.3 不良反应

文献搜集中获得不良反应：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、口腔黏膜炎、乏力、蛋白尿、手足综合征、高血压等，排除各文献中出现较少的不良反应，仅对较为普遍出现的不良反应进行分析。

中性粒细胞减少（见图7）、血小板减少（见图8）、贫血（见图9）、口腔黏膜炎、乏力、蛋白尿应采用固定效应模型，分析结果显示口腔黏膜炎与蛋白尿两种不良反应的安罗替尼联合组与对照组差异具有统计学意义（P＜0.05），中心粒细胞减少、血小板减少、贫血、乏力的安罗替尼联合组与对照组的差异不具有统计学意义，因而安罗替尼联合组更易发生口腔黏膜炎与蛋白尿，同时尚不能认为安罗替尼联合组与对照组发生中心粒细胞减少、血小板减少、贫血、乏力有差异。手足综合征（见图10）、高血压应采用随机效应模型，分析结果显示手足综合征的安罗替尼联合组与对照组的差异具有统计学意义（P＜0.05），高血压的安罗替尼联合组与对照组差异不具有统计学意义，据此可知安罗替尼联合组更易发生手足综合征，且尚不能认为两组发生高血压有差异。

图7 安罗替尼联合组和对照组二线治疗晚期NSCLC不良反应中性粒细胞减少的Meta分析结果

图8 安罗替尼联合组和对照组二线治疗晚期NSCLC不良反应血小板减少的Meta分析结果

图9 安罗替尼联合组和对照组二线治疗晚期NSCLC不良反应贫血的Meta分析结果

图10 安罗替尼联合组和对照组二线治疗晚期NSCLC不良反应手足综合征的Meta分析结果

2.4.4 3-4级不良反应

同普通不良反应一样，排除少数文献中出现较少的不良反应，仅对较为普遍出现的不良反应进行分析。

3-4级高血压、3-4级血小板减少、3-4级中性粒细胞减少应采用固定效应模型进行分析，分析结果显示安罗替尼联合组与对照组的差异均不具有统计学差异，尚不能认为安罗替尼联合组与对照组发生3-4级高血压、3-4级血小板减少、3-4级中性粒细胞减少有差异。

3 讨论

在晚期非小细胞肺癌的临床治疗中，大部分患者常常仅能通过更换化疗方案进行治疗，多次化疗治疗的不良反应可能导致或加速生存质量降低、治疗效果下降等。安罗替尼作为由我国自主研发的抗血管生成药物，目前已与其他抗血管生成药物，如血管内皮生长因子抑制剂贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素等已在我国及FDA等获批用于治疗晚期非小细胞肺癌。

根据本研究Meta分析结果，与对照组相比，安罗替尼联合组能显著提高化疗治疗晚期非小细胞肺癌的OOR及DCR，且PFS及OS明显延长。安罗替尼常见的不良反应有高血压、手足综合征、厌食、口腔黏膜炎、乏力、蛋白尿等，其中高血压、手足综合征可能较为明显。这些不良反应虽然可以在临床使用中通过严密监测用药后的反应进行减量或停药实现缓解或减轻，但仍应通过研究安罗替尼的改进药物从而从源头上减少不良反应的发生。

Meta分析结论需要通过高质量的医学临床试验与全面的实验数据发表才能实现其结果的客观与全面，由于安罗替尼是由中国自主研制的药物，在国外临床治疗中应用相对较少，因而并未找到相关国外RCT。此外由于安罗替尼上市时间较短，因此本文所纳入的研究均为最近2～3年内发表的RCT，且试验数据较少，难免造成偏倚。故必须在取得更多相关高质量临床RCT数据后，才能得到更为精确可靠的结论。