前列地尔联合硫辛酸对糖尿病足患者纤维酶活性、抗氧化酶活性、血流动力学及血清炎症细胞因子的影响

董俊 杨莉 杨蓓 曹文娟 聂寒 陈浩华

(九江学院附属医院 1内分泌科，江西 九江 332000；2皮肤科；3口腔科)

糖尿病足(DF)是2型糖尿病患者常见的并发症，临床又称之为糖尿病性肢端坏疽、糖尿病性动脉闭塞症。主要以下肢末端、感染、溃疡、疼痛、坏疽等为主要症状〔1〕。目前发病机制主要与感染、糖脂代谢异常等因素有关〔2〕。已成为临床上非外伤性截趾或截肢的首要原因。因此早期防治有利于延缓病情，提高患者生活质量。本研究探讨前列地尔联合硫辛酸对DF患者纤维酶活性、抗氧化酶活性、血流动力学及血清炎症细胞因子的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月至2019年12月于九江学院附属医院住院DF患者112例，随机分为对照组56例，其中男34例，女22例；年龄(61.04±12.26)岁；Wagner分级〔3〕为：Ⅰ级15例、Ⅱ级28例、Ⅲ级6例、Ⅳ级7例。实验组56例，其中男27例，女29例；年龄(59.63±11.95)岁；Wagner分级为：Ⅰ级12例、Ⅱ级25例、Ⅲ级10例、Ⅳ级9例。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准 纳入标准：①符合2019年版中国2型糖尿病防治指南〔4〕；②符合DF诊断标准〔5〕。排除标准：①1型糖尿病；②对所用药物或其成分过敏者；③严重的心肝肾等疾病；④拒绝参与本次研究患者。

1.3治疗方法 患者均给予降糖、抗感染等治疗，对照组给予硫辛酸注射液(史达德大药厂生产，进口药品注册证号：H20050385，0.3g)0.6 g+250 ml生理盐水中，静滴，1次/d。实验组给予硫辛酸和注射用前列地尔干乳剂(优帝尔，重庆药友制药有限责任公司生产，国药准字号：H20100047，5 μg)10 μg+0.9%NaCl 100 ml，静滴，1次/d。治疗时间为2 w。

1.4观察指标

1.4.1纤维活性指标 纤维蛋白肽(FP)A、纤溶酶原激活物(tPA)、tPA抑制剂(PAI)-1和组织纤维连接蛋白(FN)水平。

1.4.2创面愈合指标 测定Toll样受体(TLR)2、TLR9、血管细胞黏附分子(VCAM)-1水平及溃疡面积。

1.4.3足背动脉血流动力学指标 血管内径、血流流速、搏动指数(PI)、阻力指数(RI)。

1.4.4抗氧化酶水平检测指标 超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)和基质金属蛋白酶(MMP)-2水平。

1.4.5血清炎症细胞因子指标 C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-6、同型半胱氨酸(Hcy)和肿瘤坏死因子(TNF)-α水平。

1.5临床疗效〔6〕治疗结束3个月后治疗效果，评价标准按照临床症状及Wanger分级指标：分为治愈、显效、有效和无效。总有效率=(治愈+显效+有效)/总数×100%。

1.6统计学方法 采用SPSS22.0软件进行χ2检验、独立样本t检验。

2 结 果

2.1临床疗效比较 实验组总有效率(92.86%，治愈24例、显效13例、有效15例、无效4例)显著高于对照组(76.79%，治愈16例、显效10例、有效17例、无效13例；χ2=5.617，P=0.018)。

2.2纤维活性指标比较 治疗后，两组tPA、FN均显著高于治疗前，FPA、PAI-1均显著低于治疗前(均P<0.05)；且实验组tPA、FN显著高于对照组，FPA、PAI-1显著低于对照组(均P<0.05)，见表1。

2.3创面愈合指标比较 治疗后，两组TLR2、TLR9、VCAM-1、溃疡面积均显著低于治疗前(均P<0.05)；且实验组以上各指标均显著低于对照组(均P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后纤维活性指标及创面愈合指标比较

2.4动脉血流动力学指标比较 治疗后，两组血管内径、血流流速、PI、RI均显著高于治疗前(均P<0.05)；且实验组以上各指标改善情况均显著优于对照组(均P<0.05)，见表2。

2.5抗氧化酶水平比较 治疗后，两组SOD、CAT、GSH-PX均显著高于治疗前，MMP-2显著低于治疗前(均P<0.05)；且实验组以上各指标显著优于对照组(均P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前、后动脉血流动力学指标及抗氧化酶水平比较

2.6血清炎症细胞因子指标比较 治疗后，两组CRP、IL-6、Hcy和TNF-α均显著低于治疗前(均P<0.05)；且实验组以上各指标均显著低于对照组(均P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后血清炎症细胞因子指标比较

3 讨 论

DF是指糖尿病患者外周血管疾病与周围神经病变等引起的一系列足部疾病。有研究证实，糖尿病患者约有15%的概率发生DF，严重时会引起足部溃疡、坏疽，更甚是截肢，严重影响患者健康〔7〕。我国报道DF患者3年和5年累计死亡率分别达15.7%和32.7%〔8,9〕。因此早期干预是降低DF发生和改善预后的关键措施。

研究表明，氧化应激是影响DF患者创面愈合的重要因素，因此抗氧化应激高持续状态有利于创面愈合〔10〕。硫辛酸为临床常用的强力抗氧化剂，通过消除氧自由基活性，增强神经Na+-K+-三磷酸腺苷(ATP)酶活性，快速改善神经传导速度〔11〕；此外，硫辛酸具有显著的抗炎功效，可改善局部血液循环和氧化应激和微炎症状态，提高临床疗效〔12〕。

前列地尔是一种血管活性药物，可降低血栓素A2和血液黏稠，抑制氧自由基，可明显改善血液的高凝状态和微循环〔13〕。此外，前列地尔能促纤溶和溶栓，降低血液黏稠度，延缓动脉粥样硬化斑块形成〔14〕。此外，分布于损伤的血管部位，靶向定位受损血管，扩张血管；能抑制去甲肾上腺素的释放，促进血管平滑肌舒张，改善微循环，增加神经营养〔15〕。研究表明〔16〕，前列地尔可明显改善动脉血流动力学异常，促进足部溃疡愈合。

下肢血管血流动力学异常改变及纤维活性降低与DF形成有重要关系。tPA是一种可将没有活性的纤溶酶转变为有活性的纤溶酶；FPA是体内凝血活性的关键指标；PAI-1是维持纤溶系统平衡的关键因子，当其与tPA结合后，会激发挥抗纤溶作用〔17,18〕。氧化酶增加会导致氧自由基的繁殖，将对内皮细胞进行靶向攻击，创面难以愈合，其中SOD、CAT、GSH-PX和MMP-2是体内参与抗氧化应激的主要抗氧化酶，其中MMP-2主要参与瘢痕形成和创面修复的过程〔19〕。TLR2和TLR9主要启动下游信号转导通路，调节炎症细胞因子；VCAM-1可促使炎症细胞向创面内黏附，影响创面愈合〔20〕。CRP、IL-6、TNF-α是机体内重要的炎症因子，与糖尿病微血管病变患者存在密切联系〔21〕。其中Hcy含量增加可导致血管内皮细胞损伤及血管病变〔22〕。本研究提示，前列地尔联合硫辛酸对DF患者的临床疗效显著，明显增强患者纤维酶活性及抗氧化能力，改善足背动脉血流动力学，缓解机体炎症反应，促进溃疡愈合，有效率和安全性好。