熊去氧胆酸联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症患者肝功能及胎儿窘迫发生情况分析

熊建芳 江西省铜鼓县妇幼保健院住院部妇产科 336200

妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是以胆汁酸(Total bile acid，TBA)升高、皮肤瘙痒为典型症状的特发性肝脏病症，好发于妊娠中、晚期[1]。而据一项调查研究显示[2]：ICP发病率为0.1%～15.6%，且于我国长江流域为多发地区。因ICP发病机制尚未完全阐明，与遗传、环境及性激素等因素均有密切关联，由而诊治策略选择迄今为止仍未形成统一共识。目前熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)为ICP治疗一线方案，可解除瘙痒症状，还可通过TBA调节作用发挥良好护肝效果，但单一治疗可能无法满足TBA排除、肝脏功能提高及母婴结局改善等预期效果[3]。为提升疗效，现今提倡联合治疗策略，兹选用一种安全、有效药物为研究热点。而丁二磺酸腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine，SAME)是于人体组织或体液存留的一种生理性羟基化合物，可参与机体多种重要生化反应，在ICP治疗上有确切效果[4]。基于此，笔者行UDCA、SAME联合治疗ICP，旨在探讨肝功能及胎儿窘迫的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 从2018年10月—2020年10月经本院收治ICP患者中行便利抽样法择取88例进行分析，按随机单盲法设对照组及观察组，各44例。对照组：年龄21～40岁，平均年龄(30.31±4.16)岁；孕周28～38周，平均孕周(33.25±2.64)周，病程8～25d，平均病程(14.12±5.24)d；孕次：初产妇25例，经产妇19例。观察组：年龄22～40岁，平均年龄(30.52±4.13)岁；孕周28～38周，平均孕周(33.18±2.59)周，病程7～25d，平均病程(14.15±5.17)d；孕次：初产妇24例，经产妇20例。上述两组ICP患者年龄、孕周、病程及孕次等对比无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①满足2015年颁布《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》中有关标准[5]，且经本院高年资医师确立为ICP；②年龄20～40岁，单胎妊娠；③研究申请获经医院伦理委员会审查执行，并征得患者及家属知情同意。(2)排除标准：①药物不耐受；②伴发其他疾病所致瘙痒症状出现、肝功能损害；③伴有妊娠期糖尿病、高血压等合并症；④精神异常或认知障碍；⑤既往UDCA、SAME药物使用。

1.3 方法 患者均进行常规治疗，譬如营养支持、心电监护、利尿及吸氧等。对照组施予UDCA治疗，行总剂量8～10mg/(kg·d) UDCA(国药准字：H20073318，厂商：辅仁药业集团有限公司)于早、晚分次口服。观察组UDCA治疗同对照组，另给予SAME(国药准字：H20090408，厂商：Hospira S.P.A)治疗，1.0g混合500ml 5%葡萄糖静脉滴注。两组均进行1个疗程的治疗，共计14d。

1.4 观察指标 观察两组瘙痒症状缓解情况、肝功能及不良妊娠结局。(1)瘙痒症状缓解情况：采用Ribalta评分标准评估，无瘙痒计0分、瘙痒偶发计1分、瘙痒呈间断性，无节律计2分、瘙痒呈间断性，有节律计3分、瘙痒呈持续性，有节律计4分。评分越低，瘙痒症状缓解越佳。(2)肝功能：包括谷草转氨酶(AST)、TBA及谷丙转氨酶(ALT),均利用瑞士Cobas e411型全自动生化分析仪进行测取。(3)不良妊娠结局：主要统计胎儿窘迫、羊水污染及新生儿窒息等情况。

2 结果

2.1 两组瘙痒症状缓解情况比较 观察组治疗前后瘙痒评分依次为(3.54±0.31)分、(1.25±0.53)分，对照组治疗前后瘙痒评分依次为(3.51±0.27)分、(1.83±0.34)分。治疗前，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组肝功能比较 经治疗，两组患儿的AST、TBA及ALT水平均有不同程度降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组肝功能比较

2.3 两组不良妊娠结局比较 两组羊水污染、新生儿窒息发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组胎儿窘迫发生率为2.27%，相较于对照组的18.18%更低(P<0.05)。见表2。

表2 两组不良妊娠结局比较[n(%)]

3 讨论

ICP是以皮肤瘙痒为典型表现的妊娠期特有胆管疾病，可造成机体TBA(主要为肝内小叶)大量淤积，由此肝功能损害严重。且随机体毒素降解功能减退，残留TBA、毒素经母体血流循环运输至胎盘，还可导致胎儿窘迫、羊水感染等不良妊娠事件[6]。由此，治疗应以ICP产妇症状缓解、肝功能增强及妊娠结局改善为原则切入。现今ICP为医学界广大学者所认同的一线治疗药物为UDCA，作为一种强亲水性胆汁酸，可抑制TBA合成，并加快TBA转运至体外，可降低胆管上皮损伤，并对肝功能进行改善。但据赵素斌等的研究[7]指出：单一UDCA治疗无法有效缓解瘙痒症状，且部分患者免疫应答不佳。由此，行联合治疗是必要的。而据朱瑜等[8]观点，SAME是机体肝脏代谢重要中间产物，可通过细胞膜磷脂甲基化作用增强细胞膜流动性，由此转运功能促进，有利于肝脏解毒，由此胆汁淤积缓解效果达到。

本文结果显示：观察组治疗后瘙痒评分较对照组更低。提示UDCA联合SAME治疗有助于ICP瘙痒症状缓解。因ICP患者机体淤积胆酸可刺激皮肤感觉神经末梢，由此引发瘙痒，而经UDCA治疗，通过蛋白激酶C及Ca2+通路刺激作用，胆管细胞吞吐作用促进，可加速胆汁排出，且联合SAME治疗可促进内源性解毒机制中巯基化合物生成，可降低机体TBA浓度，亦可有效减轻瘙痒症状。两者处协同之效，由此瘙痒症状得以有效缓解。这与林志金等[9]通过70例ICP患者应用UDCA联合SAME治疗，皮肤瘙痒评分为(1.28±0.31)分呈一定相关性。而由肝功能结果表明：经治疗，观察组AST、TBA及ALT水平均低于对照组。据此可知UDCA联合SAME用于ICP治疗可增强肝功能，具体分析原因[10]：(1)UDCA可通过线粒体膜通透性降低，由此细胞色素C释放抑制，凋亡蛋白酶激活受到阻断，由此肝功能得以保护；(2)SAME可逆转肝细胞膜磷酸酯弱甲基化，由此细胞磷脂合成促进，细胞膜流动性增强，血液TBA降低，正常解毒功能恢复，由此氧自由基造成的肝细胞损伤得以避免。另据陈肖衣等[11]学者研究指出：ICP产妇机体TBA浓度过高所致毒性作用可诱使高尿酸血症，进而引发血管痉挛，血流量及氧气交换抑制，较易引发胎儿窘迫，且过高TBA通过刺激肠道平滑肌可促进肠道蠕动，由此羊水排便频繁，易出现羊水污染。本文结果显示：观察组胎儿窘迫发生率低于对照组。可见UDCA联合SAME治疗可降低胎儿窘迫发生率。原因系UDCA可促进胎盘胎儿滋养层细胞TBA转运速率，且SAME有助于促进TBA排泄有关。

综上所述，相较于UDCA单一治疗，UDCA联合SAME治疗更利于ICP瘙痒症状缓解，肝功能水平获得改善，且胎儿窘迫等不良妊娠结局减少，具有较高应用价值。