经颅磁刺激治疗药物难治性癫痫的研究进展

王圆圆 马磊 江文

癫痫是一种非常普遍、表现多样的神经系统疾病，其特征是大脑皮层兴奋性活动异常[1]。全世界约有5 000万人患有活动性癫痫，尽管现有的抗癫痫药物治疗取得诸多进展，但仍有近1/3的癫痫患者规范使用药物后无法控制发作，称之为药物难治性癫痫(DRE)[2]，且抗癫痫药物的更迭并未降低近30年DRE的患病率。反复的癫痫发作可影响病患认知功能，增加死亡风险，导致生活质量降低。致痫灶的切除或离断等经典的外科治疗可缓解部分DRE患者的发作症状，然而破坏性的技术会使患者面临永久性手术并发症和其他不良后果。此外，许多患者考虑疑似多致痫灶或病灶位于神经功能缺损的高风险区，并不适合外科手术[3]，故有创治疗局限性较大。因此，临床工作中仍迫切需要寻求针对DRE安全、有效、无创的治疗方法。

经颅磁刺激(TMS)利用电磁线圈短暂兴奋或抑制神经元，调节大脑不同脑区功能，在分子、细胞和网络水平参与多种神经生理机制。TMS对癫痫发作活动的影响大致可分为3大类：抑制发作、终止发作和疾病修饰效应[4]，通过改变突触强度来改变皮质兴奋性，并在大脑中产生神经可塑性，为DRE患者提供了一种可逆的、可调节的手术替代方案。临床上多采用低频重复TMS(rTMS)治疗DRE，借助电磁场对神经元的抑制作用，降低与癫痫发作相关活动，使发作频率及脑电图的痫样放电(IEDs)减少，癫痫患者的临床症状得以改善，提高了治疗有效率；癫痫持续状态的治疗多采用低频rTMS和(或)高频及低频相联合的治疗模式以减少异常电活动及中止发作。重要的是rTMS安全性较高，适宜的频率及强度一般不会诱发癫痫发作等严重的并发症。现就TMS技术的基本介绍、关键要素及目前DRE的临床研究等方面进行综述，旨在评价rTMS在癫痫患者中使用的科学证据，探寻影响治疗效果的可调控因素，以制定适宜的DRE诊疗方案。

一、TMS技术的基本介绍

自1985年Baker等[5]发明TMS后，此技术作为一种对大脑皮层进行电刺激的非侵入性工具被广泛用于研究和绘制大脑不同区域的活动。其原理是刺激线圈瞬变电流产生的磁脉冲穿透颅骨，使线圈下的对应脑区浅层产生感应电流，引起附近轴突的去极化，触发包括细胞膜电位、神经递质、可塑性等一系列生理、生化反应[4，6]，不仅刺激区域皮层的兴奋性和抑制性细胞在其轴突水平被激活，来自其他皮质区域和丘脑的传入轴突亦可产生相似作用。磁脉冲的最终结果是激活了一串神经元的突触，产生了兴奋和抑制的反馈回路，宏观上可检测到运动诱发电位、脑电活动、脑血流灌注、代谢产物和大脑功能的改变。在癫痫的诊疗方面，TMS已被用于探测各种癫痫综合征的皮层兴奋性及评估抗癫痫药物对皮层的有效性，并帮助识别大脑的致痫区进行手术切除。近年来，研究者们采用不同模式的TMS对大脑局部区域进行干预调节，使其成为癫痫患者脑磁刺激的“绿色治疗”手段。

二、TMS的刺激模式、参数、线圈及靶点

1.TMS的刺激模式

TMS常见刺激模式有3种：单脉冲TMS(sTMS)、成对脉冲TMS(pTMS，也称ppTMS)及rTMS。sTMS多用于诊断；pTMS是使用同一线圈、具有锁时关系的两个脉冲，以特定时间间隔作用于同一脑区，或两个不同线圈同时刺激不同脑区，侧重评估皮层内抑制和异化的相互作用及神经可塑性，一般认为短(1～5 ms)的刺激间期导致运动诱发电位(MEP)降低，可能反映γ-氨基丁酸(GABA)A受体介导的短间隔皮质内抑制，稍长(6～20 ms)刺激间期增加MEP，反映了谷氨酸介导的皮质内易化。rTMS则是在恒定刺激频率下连续给予多个脉冲，后者作用于大脑皮层神经元，产生动作电位，刺激部位的大脑皮层兴奋性发生改变，同时可能在刺激区域功能解剖连接的远隔部位发生兴奋或抑制作用。重复刺激的作用效果可以维持在刺激结束后的数分钟至数小时，目前已广泛用于治疗抑郁症、运动障碍、卒中康复等多种神经精神疾病。

rTMS分为两种模式，常规和爆发式rTMS，前者脉冲刺激的间隔时间恒定，有低频刺激和高频刺激之分，低频界定为频率≤1 Hz，产生皮层抑制作用，而高频则>1 Hz，对皮层为兴奋作用。爆发式rTMS是基于常规rTMS建立的丛状刺激[7]，为频率50 Hz的3次脉冲爆发，丛间脉冲频率5 Hz，每200 ms重复1次，模拟出类似于θ波的节奏，有连续性TBS(cTBS)和间歇性TBS(iTBS)两类，前者对皮质产生抑制性作用，对动作诱发电位的抑制作用长达1小时，与常规rTMS相比作用更持久，但刺激时间明显缩短至数十分钟且强度低，患者不适症状较少[8]。

2.TMS的参数设定

TMS的具体参数主要包括以下4项：(1)运动阈值(MT)：指给予皮质运动区(M1)10次刺激至少有5次诱发出50 μm的对侧拇短屈肌运动诱发电位(MEP)所需的最低刺激强度；(2)刺激强度：为主要影响rTMS疗效的因素，80%～120% MT被认为是安全的，可有效延长癫痫发作的潜伏期，强度过大可能导致患者治疗局部不适感觉或诱发癫痫发作，反之很难达到治疗效果；(3)疗程：连续治疗的次数与建立长时程抑制/增强效应有关，rTMS的疗程越长越有可能发挥更明显的抗癫痫作用，但至今尚无疗程长短与癫痫治疗效果之间的研究分析；(4)刺激频率、时长与间歇：适宜的频率是决定rTMS治疗有效且安全的关键。癫痫的研究主要集中在低频rTMS(LF-rTMS)，但需注意的是，高频rTMs(HF-rTMS)并非不能参与癫痫患者的治疗，主要是需严格把控适应证。既往研究发现，临床一般采用常规低频rTMS治疗DRE，频率以0.5 Hz居多，刺激强度在90%～120%，治疗疗程大多在10～14天左右，低于国际上推荐针对抑郁症的治疗周期(4～6周)[9]。部分研究结果提示，低频rTMS可延长皮层沉默期，产生皮质抑制现象，能够减少癫痫发作，但具体刺激脉冲数应选择1 500、3 000或是其他数值仍悬而未决[10-13]。

3.刺激线圈的不同特点

rTMS的线圈种类有“8”字及圆形的常规线圈和双锥深部刺激线圈，在研究中多以“8”字及圆形为主，前者具有更优的磁场聚焦，强度最大点位于线圈中心区域，常规设计为“8”字平线圈，后又针对临床做了改进，设计成“8”字蝶形线圈，保持一定弧度与颅骨形状匹配，能更好的固定，且增加聚焦并减少发散，而圆形线圈磁场是发散的，仅线圈中心周围的脑组织会被抑制，理论上两种线圈进行的刺激治疗癫痫均可能有效。2016年Seynaeve等[14]设计的单中心双盲假刺激交叉试验，仅纳入11例局灶性新皮层DRE患者，结果发现在0.5 Hz和90%MT的rTMS治疗模式下，选用“8”字形和圆形线圈对于治疗局灶性癫痫无明显差异；Kimiskidis等[15]研究表明，使用圆形线圈更加有效地减少额叶IEDs，而Cooper等[16]认为“8”字线圈减少癫痫发作的效果最好。在穿透深度方面，因深部刺激线圈治疗深度可达6～8 cm(常规线圈仅2～4 cm)，故双锥线圈优势明显，适用于刺激致痫灶远隔部位及脑深部核团等发挥神经调控作用。因此，将来可能需要进一步研究rTMS不同治疗线圈的优劣。

4.TMS的刺激靶点

经典理论认为，rTMS的刺激靶点建议置于致痫灶附近，低频刺激模式可抑制致痫灶区域异常兴奋的神经电活动，2006～2012年的多项研究结果均佐证上述观点[10，17-18]。但颞叶内侧癫痫或多灶性癫痫的治疗效果明显劣于位于皮层凸面的新皮层起源等致痫灶[10-11,18-19]，这类患者需要另寻非致痫灶的远隔调控区，譬如小脑、中线或顶叶皮层，丘脑因解剖位置较深难以获得足量的刺激故未开展相关研究。

众所周知，小脑参与多种神经性疾病，包括癫痫、共济失调、肌张力障碍等[20]。电生理记录显示，在广泛性癫痫发作时，除大脑皮层和丘脑外，小脑也显示出振荡神经元活动，当给予浦肯野细胞一定刺激后，小脑至丘脑的神经网络抑制性纤维投射增强，之后减弱了其向大脑皮层的兴奋性投射作用[21]。之前在大鼠等动物癫痫模型的研究中发现，刺激小脑可抑制癫痫发作，这无疑给临床上刺激小脑治疗癫痫提供了可能[22]。早在1973年，Cooper等[12]就把研究聚焦在小脑电刺激治疗难治性癫痫，结果发现受试者的应答率为56.2%(应答率指癫痫发作频率较基线降低50%及以上的人数比)，仅28.1%的患者无应答。Brighina等[13]研究了高频小脑rTMS对单发或多发难治性癫痫患者的潜在治疗作用，刺激频率为5 Hz，阈强度为90%，每侧500个脉冲，每次每组间隔50秒。6例患者(3例为单病灶给予对侧小脑刺激，3例为多发病灶给双侧刺激)接受了20次rTMS治疗，每组均为连续刺激。结果发现在单发和多发癫痫灶的患者中，经小脑皮层的rTMS治疗癫痫发作频率显著降低(5/6降低52.9%)，但治疗结束后患者发作频率回到基线水平。针对小脑活动对颞叶癲痫的抑制研究结果发现，颞叶癫痫与小脑活动的调节有关，兴奋小脑浦肯野神经元可能会导致癫痫发作频率降低，证明干预小脑功能可抑制颞叶癫痫发作[23]。这项研究再次为以小脑作为刺激靶点进行TMS治疗癫痫的潜在疗法提供依据。而刺激靶点定位在顶叶仅在2003年Tergau等[24]的研究结果中出现，遗憾的是，该研究并未着眼于多个治疗靶点的疗效比较。

近年来，导航引导下TMS、TMS同步脑电图(TMS-EEG)、TMS同步MRI(TMS-fMRI)等新兴技术逐渐推广应用，提高了rTMS治疗癫痫的精度及疗效。Islam等[25]基于受试者发作间期脑磁图及棘波的精准定位，利用MRI导航的rTMS对预测的发作起始区(SOZ)给予30分钟1 Hz重复刺激，结果发现短期抑制癫痫发作频率的时长至少可达72小时。王玉平团队在探讨rTMS对良性癫痫伴中央区棘波(BECTS)患者的治疗效果时，应用脑磁图定位发作间期IEDs起源并给予10天的治疗，最终4例患儿均至少3个月无发作，其中1例半年零发作[26]。

综上，包括刺激模式、刺激参数、线圈选择及刺激靶点等可综合影响神经元的活动，从而发挥抑制癫痫发作的作用，但疗效最佳的刺激方案尚无统一标准。此外，患者个体的异质性等偏倚因素对rTMS的疗效影响也不能忽略，如年龄、性别、病程、发作症状学特征及病因学分类等。因此，仍有待进一步拓宽样本，设计更为严谨的研究方案以获得全面充分的有效证据。

三、rTMS治疗DRE的研究现状

1999年，TMS首次被用于治疗DRE。2002年，Theodore等[27]对24例局灶性癫痫患者给予1 Hz TMS治疗，虽治疗后的发作频次较基线明显降低，但与对照组比较差异无统计学意义。2003年Tergau等[24]研究认为0.3 Hz足够改善DRE，与1 Hz相比，更低频率的刺激具有更好的抗癫痫疗效，同时这项研究也是唯一将"8"字线圈和圆形线圈与安慰剂进行疗效比较的研究；而Fregni等[10]及Wang等[17]的研究却先后证实刺激频率在1 Hz时治疗效果明显，发作频率及间歇期放电均得以改善；2012年Sun等[18]在0.5 Hz刺激下再次得到阳性结果；5年后Cooper等[16]分析总结现有的rTMS治疗癫痫的研究，结果发现低频rTMS治疗确实能够减少癫痫发作，而刺激频率的差异对疗效无显著性影响，同时，发作类型亚组分析得出颞叶发作相较于颞叶外发作疗效更好的结论。2011年Hsu等[28]对总样本量为164例的11项关于rTMS治疗DRE的研究进行了Meta分析，结果表明低频rTMS能够减少癫痫发作。2021年Walton等[29]提出目前仍缺乏rTMS对减少局灶性DRE发作的有效确切证据。不同的刺激模式方面，Koc等[30]对15例特发性全面性癫痫患者给予cTBS治疗后发现其皮质静息期(CSP)较治疗前增加，且持续时间超过60分钟，证实cTBS能够降低癫痫患者的皮质兴奋性的理论假说。

然而也有一些有关经颅磁刺激治疗DRE的临床研究结果未能达到预期设想。Cantello等[31]开展一项多中心、随机交叉、双盲的假对照试验，入组43例不同病因的药物难治性癫痫患者，刺激频率设定为0.3 Hz，以强度100%MT每日给予1 000个刺激治疗5日，结果显示治疗组癫痫发作频率无明显减少，将患者分为颞叶内侧癫痫和非颞叶内侧癫痫组进行亚组分析也未得到阳性结果，仅发现试验组中约1/3患者的IEDs部分改善。2012年Sun等[18]给予60例DRE患者低频(0.5 Hz)、丛内刺激数500次、分别为90%MT或20%MT的不同刺激强度治疗2周，得出高强度rTMS治疗后癫痫发作频率显著减少、发作间期IEDs显著减低的结果，而接受低强度(20%rMT)的患者并未发现类似效果，说明高强度的rTMS可能是抗癫痫疗效的保证。Joo等[32]使用不同刺激脉冲数治疗癫痫得出参数为3 000时较1 500时癫痫发作频率减少，但差异无统计学意义。

我们认为不同研究结果差异较大的原因可能与受试者的癫痫分类及发作症状等差异有一定关系，且越是发作频繁的患者越难以获得满意的疗效；此外，各项临床研究所使用的刺激参数不统一，最佳的刺激靶点、模式及治疗时长等仍有待进一步探索。回顾目前的文献报道，仍以案例报道和小样本研究为主，这也是结果有所偏倚的原因之一[29]。

四、困境与展望

综上，TMS具有安全有效、操作方便、无痛无创等诸多优点，受到临床医师和研究者的广泛关注，在癫痫诊断、致痫灶定位和药物难治性癫痫的治疗方面有广阔的应用前景。虽有很多应用rTMS进行癫痫治疗的试验和病例报道，但由于治疗方案涉及的因素颇多，不同TMS参数的适应证和癫痫个体化差异使其疗效很难统一；加之rTMS运用于癫痫的临床研究存在样本量偏小、刺激方案未优化及标准化等不足，亟需开展多中心、随机对照研究以提供有力的循证医学证据。再者，rTMS治疗癫痫时面临着许多难题和挑战，如面对多灶性或较深部的致痫灶甚至难以定位的DRE时，如何找到最为恰当的治疗模式。笔者认为，随着对脑网络连接的深入探索，或许可通过有针对性地刺激癫痫患者非致痫灶脑区而在远隔的致痫灶发挥作用，以期在未来获得显著的进展，造福更多的癫痫患者。