慢性阻塞性肺疾病细菌感染的机制及治疗研究进展

李争争，姜 鹏

（1.新疆医科大学研究生院，新疆乌鲁木齐 830054；2.中国人民解放军新疆军区总医院呼吸内科，新疆乌鲁木齐 830000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是目前公认的表型异质性炎症性疾病[1]，以持续气流受限、对应呼吸系统症状为特征表现，此时气流受限以不完全可逆、进行性发展为特征，会累及肺或全身各个系统，引起严重并发症[2]。该疾病为危害人类健康的常见病，患病率、致残率及死亡率高，是世界性的公共卫生难题[3]。COPD 临床分为稳定期、急性加重期。研究指出，对COPD 患者而言，往往表现出下呼吸道细菌定植[4]。引起COPD 急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）感染的主要因素之一是细菌感染，目前对细菌感染发病机制多阐述为以下两种理论：第一种是指定植菌群变化，新微生物到达支气管上皮后则延迟免疫反应增加特定新菌株丛，AECOPD 发生概率增加。第二种是认为AECOPD 期患者处于稳定期时，定植病原体浓度水平较高，当细菌浓度增加后，炎症反应程度随之增加，一旦超出某个阈值后，则表现出临床症状。如果未及时监测并制约纤毛清除与细菌生长不平衡因素，会引起COPD 恶化。近年来，有学者不断探讨AECOPD 致病病因，认为肠道菌群紊乱同样是引起AECOPD 发作重要因素，但目前所涉及相关研究内容较少[5]。目前所触发恶化炎症反应所需微生物阈值是未知的，同时每种细菌的阈值都有所不同。而了解最常见可触发菌群对临床经验性用药具有一定的指导意义。本研究就COPD 细菌感染的机制及治疗情况进行综述，现报道如下。

1 COPD 细菌感染分布

COPD 为临床常见疾病类型，而AECOPD 为患者就诊常见原因，其特点为呼吸系统症状加重，包括呼吸困难、咳嗽/咳痰恶化，上述症状超过日常变异水平，需要及时改变药物治疗方案。早期不及时进行准确治疗则造成严重并发症，抑制难度随之增加。而感染作为急性加重主要触发因素。国内相关研究指出，不同时期、不同地域AECOPD 期患者致病菌分布、耐药情况有一定差异[6]。同时，部分文献报道指出，引起AECOPD 为革兰阳性细菌，如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等[7]。当前COPD 病原菌分布、流行趋势往往与时间差距、地域差距、地理气候差异等因素相关联。国内调查指出，884 例COPD 患者痰培养中，检出细菌359 株，其中最为常见为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌、卡他莫拉菌，分别占比为21.7%、12.3%、11.7%、11.7%、7.8%、6.4%[8]。

1.1 COPD 稳定期细菌分布 健康人群中，呼吸道内存在数百种细菌定植，菌群共同作用下，会维持上呼吸道稳定性，构建上呼吸道正常菌群生态，并维持呼吸系统正常功能。大多数为无致病性的共生菌，同时也包括致病共栖菌，如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、溶血性链球菌等。有研究显示，当COPD 病情稳定时，近40%的患者能检测到明显的细菌感染[9]。认为呼吸道存在定植菌群者提出恶性循环假说：在吸烟、有害气体吸入等始动因素作用下，呼吸道黏膜纤毛清除功能受损后，病原菌定植在上述位置，产物会作用于气道引起一系列炎症反应，进一步增加COPD 患者气道黏膜分泌物，减弱纤毛清除活力，而气道弹性组织离解后进一步损伤呼吸道黏膜。上述过程中，相互促进、循环往复并造成COPD 病情进展。上述细菌以持续周转状态为表现，因胞外产物释放多种蛋白、低聚糖和肽聚糖等，分泌过多、作用时间长会引起气道破坏、重塑。有学者指出[10]，COPD 为气道炎症疾病，稳定期阶段下呼吸道内细菌定植下，患者气道炎症水平较高，白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）水平异常升高，处于高水平下并不会引起气道急性加重，但往往会造成COPD 不可逆进展，为引起疾病加重重要因素。上述因素持续存在形成了COPD 的不完全可逆及持续进展。

1.2 AECOPD 细菌分布 AECOPD 期细菌感染有两种机制，一种是COPD 患者原有的定植菌群超出某一正常可承受范围出现的细菌感染引起的一系列炎症反应；另一种为COPD 患者气道中有新的菌种侵袭后所致一系列不良结局，不论哪种细菌感染均可引起AECOPD。也有相关研究证明，大肠杆菌也是AECOPD 期感染常见菌[11]。在病情加重期间，患者的微生物群有明显变化，这种转变的性质因患者不同而不同，也会因时间发生变化，因此治疗应该是针对患者的，菌群分析有助于更好地理解哪些微生物可以在恶化期间诱导，以更好地支持临床治疗。

2 COPD 稳定期定植菌群和加重期的联系

COPD 以呼吸道固有免疫损害为表现，增加了外来物的易感性。疾病进展核心内容为炎症，持续、慢性炎症刺激下往往会影响正常肺部组织结构，造成肺结构变化、小气道狭窄及肺实质病变，最终对肺泡与小气道附着造成破坏，弹性回缩力降低且利于微生物定植。对COPD 患者而言，此时肺部防御系统受损下会影响到呼吸道正常清除能力，病原菌清除障碍会导致繁殖，稳定期表现为呼吸道细菌定植。而地区、时间、研究方法往往与定植种类相关，但多为致病力较小的正常菌群。当患者处于疾病发展阶段，机体免疫力降低后，此时病原菌大量繁殖可变为致病菌，而流行最为广泛的是流感和副流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌等。研究调查指出，稳定期COPD 患者中，32.6%为呼吸道定植菌[12]。当细菌定植后，往往会增加菌落数量，气道炎症反应下加重病情。当黏液大量分泌后则不利于肺部通气，影响换气功能，最终不利于黏膜纤毛清除，呼吸道阻塞程度加重，促使细菌定植在下呼吸道。在细菌毒力作用、外产物作用下，损伤呼吸道上皮并加重局部炎症反应。若处于AECOPD时，常见危险因素则为细菌感染。调查结果指出，123 例COPD 患者急性加重期患者中，细菌感染数量高达12 种，阳性率67.1%，而病原菌分布上，以流感及副流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌等为主[13]。对其原因分析指出，不同地域、区域内所表现流行病学特征不同，而因不同卫生条件、抗生素使用习惯等，均存在一定差异。

3 肠道菌群与COPD 加重期的联系

3.1 肠道菌群与COPD 关联性 呼吸道、胃肠道上皮均有共同胚胎起源，在其根本上表明上述两者生理结构、免疫功能表现相似。例如，存在广泛表皮面积，且有丰富血管，由上皮细胞、覆盖至上层黏膜层共同组成并发挥保护作用，其目的为抵御外来病原体入侵，并发挥屏障作用[14]。肠道菌群在婴儿阶段时开始定植、发育，其组成往往与宿主基因型、分娩方式、饮食及地域和年龄、抗生素的影响相关联。而肠道菌群受到抗生素影响，与种类、给药途径、使用浓度等因素相关[15]。如喹诺酮类抗生素作用于厌氧菌效果较弱，无论口服或静脉给药，对肠道菌群所造成影响均较小，但经肠道排泄的β-内酰胺类抗生素则对肠道菌群影响较大。连续使用克林霉素7 d 后，肠道内菌群拟杆菌门多样性显著降低，在停药后2 年内无法恢复至干预前状态，在使用万古霉素后，停药22周后肠道菌群相对丰富可全部恢复至基线水平[14]。

3.2 肠道菌群与COPD 病情进展相关性 COPD 为一类以气流受限为特征表现的中老年常见慢性呼吸系统疾病，COPD 患者发生炎症性肠病、肠道症状的概率增高，而炎症性肠病作为诱发COPD 和哮喘危险因素之一。肠道菌群数量、种类同样能维持肺部健康，且具备显著作用，宿主肺部免疫反应调节中肠道菌群对其作用机制称之为“肠-肺轴”，可能为引起临床COPD 发病重要机制之一，能进一步提高COPD 患者急性发作频率[16]。目前对COPD 患者而言，稳定期、急性期均采取相应药物治疗达到控制疾病的目的，而药物服用数量、剂量是否会影响菌群分布情况，当前尚未得出相应研究结果，但部分研究认为[17]，药物并不会对患者肠道菌群组成情况造成影响。对接受糖皮质激素治疗COPD 患者，及时对痰液、粪便标本分析，第7 天时，肠道菌群减少，14 天增高，多样性上并未呈现出改变。而对有频繁应用抗生素病史患者而言，抗生素治疗过程中并不影响肠道优势菌群，进一步指出，长期使用抗生素往往会增加肠道菌群耐药性。此外，分析吸烟情况对肠道菌群影响，不吸烟与吸烟患者长期处于稳定期或频繁急性加重患者，未观察到肠道菌群组成明显变化。是否吸烟、支气管扩张剂以及糖皮质激素应用情况，并未影响肠道菌群组成情况，提示肠道菌群对COPD 所致影响为代谢产物调控。目前调查指出，COPD 患者和健康对照之间气道、肠道菌群关键差异，仅仅指依据菌群描述性分析，难以提供疾病机制与潜在疗法应用依据[18]。仍需进一步对菌群-宿主互作机制分析，利用多组学方法，分析菌群特征、COPD 表型情况，在COPD 风险分层、预后评估等内容中，菌群特征可应用其中并具备显著成效。

COPD 细菌感染两种发病机制中，对稳定期患者而言，以下呼吸道定植为主要表现，相比较无细菌定植患者，有细菌定植表现出肺功能较差，生活质量偏低，急性加重发生情况较高。所以存在定植菌群的患者应该更加注重保护自己，远离危险因素，而对COPD 稳定期患者而言，是否存在定植菌群成为患者是否需要接受进一步治疗重要依据，但临床如何治疗、何时治疗仍需深入思考。

4 COPD 和AECOPD 的临床诊断与治疗

4.1 COPD 诊断 COPD 诊断多依据临床资料及临床检查，如病史、症状及肺功能检查，及时排除同类所致类似症状、持续气流受限等，经综合分析确诊。当前展开肺功能检查后，多表现为持续气流受限，作为确诊COPD 必备条件，支气管舒张剂吸入后，此时第1 秒用力呼气容积占用力肺活量比值（FEV1/FVC）＜70%，明确存在持续气流受限；在临床症状表现上，包括慢性咳嗽或咳痰、呼吸困难、反复下呼吸道感染史[19]。同时，计算机断层扫描（CT）为诊断气道阻塞性肺疾病有效方法，特别为早期无症状、无气道阻塞、肥胖或者肺功能正常者。CT 应用能及早发现早期COPD 患者小气道病变。

4.2 COPD 治疗 上述阶段治疗主要选择非药物干预，其目标为症状减轻、降低急性加重的风险，许多对肺康复的研究表明体育锻炼可减少急性加重期的风险。肺康复治疗内容上，以药物治疗基础上配合肺功能康复治疗，内容上包括运动训练、呼吸肌训练、氧气疗法、无创呼吸机辅助通气治疗等。有氧运动锻炼为一项较为安全的运动项目，经运动训练并不能完全改善COPD 患者肺功能，但通过定期有氧运动，可以提高COPD 患者运动耐量、自我保健能力及活动能力，缓解COPD 患者呼吸困难及气促等症状，提高患者肺功能，改善患者生活质量，进而促进患者机体康复[20]。但目前有关稳定期临床治疗及康复效果尚未做出统一定论，仍需进一步深入探讨及分析。

4.3 AECOPD 诊断 AECOPD 以咳脓痰、呼吸困难等为主要表现，会造成肺功能水平下降，引发心力衰竭而导致死亡。AECOPD 诊断中，表现出以下几类标准：症状明显加重，如突然发现静息时呼吸困难。COPD 基础病情严重。出现新的体征，如紫绀、外周性水肿。加重时初始药物治疗无效。出现明显合并症。这不仅会增加患者痛苦和死亡风险，还会造成巨大的家庭经济负担。

4.4 AECOPD 治疗 有研究表明，感染为AECOPD发生的重要诱因。急性加重主要由呼吸道病毒感染或细菌感染引发[21]。该时期治疗以药物治疗为主，治疗目标是尽可能减少急性加重造成的不良影响，避免后续不良事件的发生。其中抗生素是该时期的关键用药。对有呼吸困难、痰量增加、咳脓痰3 种主要症状出现的AECOPD 患者，应给予抗生素治疗；有两种主要症状，如果脓痰增多是两种症状之一，则需要机械通气（有创或无创）[22]。抗生素治疗的建议时间为5~7 d。抗生素的选择应基于当地的细菌耐药模式。通常，最初的经验性治疗是用氨苄西林加克拉维酸、大环内酯或四环素。需要机械通气的病情加重患者，应对痰或其他肺部材料进行培养，如革兰阴性菌（如假单胞菌属）或对上述抗生素不敏感的耐药病原体可能存在[22]。给药途径（口服或静脉注射）与患者进食能力、抗生素药代动力学有关，即便口服抗生素更可取。通过治疗，患者呼吸困难、咳脓痰症状改善则表明成功[23]。

5 小结

COPD 稳定期有部分患者存在定植菌群，该时期的菌群不仅参与呼吸道正常菌群组成，维持呼吸道正常功能，还参与呼吸道慢性炎症的进程。处于COPD 稳定期患者，定植病原体浓度较高，一旦细菌浓度升高相应炎症反应程度随之上升，高出一定阈值范围后，临床症状随之产生，一旦未及时检测并纠正，会影响纤毛清除、细菌生长之间平衡，触发COPD 并引起恶化。微生物阈值数量与恶性炎症反应触发过程所产生结局存在未知，而每一种细菌所处阂值存在一定差异性。目前COPD 稳定期有定植菌群的患者是否需要治疗仍未有相关的研究。AECOPD 细菌感染也可以是一种新的微生物到达支气管上皮引起的一系列免疫反应。该机制在这两种细菌感染机制中更为常见，且目前国内外已有许多研究，其中革兰阴性杆菌最为常见，而近年来常见菌群也有一定的变化，可以通过了解菌群的变化对临床抗生素使用提供一定的帮助。综上所述，两种感染机制组成COPD细菌感染急性加重期常见的病理机制，当未发生感染时可针对患者情况予以相应处理。