胶质细胞球形包涵体Tau蛋白病的颅脑影像学特点

范雪怡综述 钱海蓉审校

2011年，Ahmed等[1]首次提出了胶质细胞球形包涵体Tau蛋白病(globular glial tauopathy，GGT)的概念，该病临床特征与运动神经元病(motor neuron disease, MND)和/或额颞叶痴呆(frontotemporal dementia，FTD)重叠，病理特征与进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)重叠，诊断困难,确诊依赖于病理及分子诊断，现参考相关研究及文献，综述该病的影像学特点，希望从中提取相对特异性的影像学征象，为临床识别GGT提供一定的参考。

1 GGT概述

1.1 Tau蛋白病概述 Tau蛋白病(tauopathies)是一组神经退行性疾病，其神经病理学特征是过度磷酸化的微管相关蛋白Tau在神经元或胶质细胞中的异常沉积[2-4]，可分为原发性和继发性Tau蛋白病。原发性Tau蛋白病可以用现在的额颞叶变性-tau(frontotemporal lobar degeneration-tau, FTLD-tau)分类来概括，主要病理学特征是神经元和神经胶质细胞tau包涵体[5-6]。根据构成Tau包涵体的Tau蛋白同种异构体的主要类型比例，又可将原发性Tau蛋白病分为3R-Tau蛋白病、4R-Tau蛋白病和混合性3R/4R-Tau蛋白病[3,6]。继发性Tau蛋白病是指继发于其他致病蛋白的病理性Tau蛋白沉积，最常见的疾病形式是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD),其病理性Tau蛋白主要沉积在神经元中[2,7]。

1.2 GGT定义及分型 胶质细胞球形包涵体Tau蛋白病(GGT)这一术语由Ahmed等[1]于2011年首次提出，并在2013年形成诊断GGT的共识建议[8]。GGT是一种罕见的4R-Tau蛋白病，其神经病理学特征是广泛分布于全脑灰、白质的Tau蛋白阳性胶质细胞球状包涵体(globular glial inclusions, GGIs)，包括少突胶质细胞球形包涵体(globular oligodendroglial inclusions, GOIs)和星形胶质细胞球形包涵体(globular astrocytic inclusions, GAIs)[8-9]。GOIs银染(如Gallyas)呈阳性，GAIs多呈阴性或仅为弱阳性[2,8]。GAIs在结构上与进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)的星形胶质细胞簇状包涵体高度相似，但后者银染为阳性，可进行鉴别[10]。

根据GGIs的分布区域及主要类型，可将GGT分为3个亚型：Ⅰ型，GGIs主要分布于额颞叶，白质内见大量的GOIs，GAIs稀少；Ⅱ型，GGIs主要分布于运动皮质和皮质脊髓束，GOIs和GAIs均有，且GOIs数量多于GAIs；Ⅲ型，GGIs主要分布于额颞叶、运动皮质和皮质脊髓束，灰质内见大量的GAIs，GOIs相对较少[8]。由于细胞内Tau蛋白包涵体的形成可导致细胞功能障碍，而少突胶质细胞是构成髓鞘的重要组成部分，星形胶质细胞也可通过突触和神经元代谢功能参与神经退行性改变过程，因此，显著的脑白质退行性改变是所有GGT亚型的共同病理学特征[1]。

1.3 GGT相关流行病学 根据2021年Forrest等[11]对既往已报道的GGT病例数据的综述、分析，GGT好发于中老年人群，无明显性别差异，发病年龄为(65±11)岁，其中女性发病年龄较男性早约6岁，病程为(7±3)年。目前大部分GGT病例为散发性病例，但少数家族性病例与微管相关蛋白Tau基因(MAPT)的不同突变相关[12]。由于GGT发病罕见，目前相关的发病率及患病率等流行病学数据尚未见报道。既往一项回顾性研究发现，在181例FTLD-tau患者中，GGT患者仅11例，所占比例<10%[13]。

1.4 GGT的临床表现 GGT的临床表现与GGIs的分布模式密切相关：Ⅰ型的临床表现为典型的FTD，并不伴有皮质脊髓束受累症状；Ⅱ型的临床表现以反映运动皮质受累和皮质脊髓束变性的锥体束征为特点；Ⅲ型的临床表现为FTD和MND的组合[8]。上述3个亚型对应的临床表现反映了GGT的临床疾病谱，即MND和FTD分别为谱系的两端，可伴或不伴锥体外系受损症状的疾病谱[1,8]。在该疾病谱中，GGT常见的临床表现主要有原发性进行性失语症(primary progressive aphasia, PPA)、行为变异型额颞叶痴呆(behavioral variant frontotemporal dementia, bvFTD)、上运动神经元体征、记忆障碍、Richardson综合征、帕金森综合征和皮质基底节综合征(corticobasal syndrome, CBS)，以前两者最常见[11]。

1.5 GGT的诊断及治疗 由于GGT在神经病理及临床表现上异质性显著，确诊依赖于病理及分子诊断，临床诊断困难，目前主要的确诊手段是尸检。迄今为止，针对4R-Tau蛋白病的发病机制，相关的疾病修正疗法正在挖掘，如已用于临床的抑制Tau蛋白表达的反义寡核苷酸疗法，正在开发的Tau裂解抑制剂疗法、Tau乙酰化抑制剂疗法及Tau激酶抑制剂疗法等[14]。但至今为止，尚未有针对GGT的疾病修饰疗法，对于GGT的治疗仍以对症支持治疗为主，旨在减轻患者症状并保存患者在日常生活中的功能，治疗方式包括药物、运动、物理和语言治疗等[15]。

综上可知，GGT发病罕见，研究进展相对缓慢，相关的认识仍处于不断探索、完善阶段，临床识别和诊断困难重重。而影像学检查可以在一定程度上直观地反映神经退行性疾病的演变过程并发现疾病相对特异的影像学征象，对疾病的识别和诊断起到重要的辅助作用。但目前已报道的GGT相关的影像学资料数量有限，GGT相对特异的影像学征象尚待挖掘。本文主要对近5年报道的GGT病例的影像学资料进行综述，希望从中提取相对特异性的影像学征象，为临床识别GGT提供一定的参考价值。

2 GGT的影像学表现

既往研究显示，GGT的主要影像学检查手段为颅脑磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)、18-F脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(18Fluorodeoxyglucose positron emission tomography,18F FDG-PET)和单光子发射计算机断层扫描(single photon emission computed tomography, SPECT)，最常用及最主要的影像学检查方式是颅脑MR。

2.1 MR 2016年Burrell等[13]对11例GGT病例(Ⅰ型3例，Ⅱ型2例，Ⅲ型6例)的临床及神经影像学资料进行分析，其中9例进行了头颅MR检查，影像图像上均表现为对称或非对称的额颞叶萎缩，且非对称性额颞叶萎缩均以左半球明显；另外，上述9例患者中有6例的MR图像还显示了顶叶萎缩征象。2021年Forrest等[11]在广泛的文献回顾中也得到了相似的结论，即GGT患者在影像上的表现主要为额颞叶萎缩，部分患者可同时伴有顶叶和/或中央前回皮质萎缩。然而在影像学特征上，额颞叶萎缩并非特异性影像征象，也是多种神经变性疾病如AD、FTD等共同的影像学表现，因此与GGT各亚型相关性或指向性较强的影像学征象尚待发掘。

本文对近5年报道的具有较详细影像学资料描述并具有尸检神经病理学诊断的16例GGT病例的影像学特征进行总结回顾[16-25]。在16例GGT患者中，男性9例(56.25%)，发病年龄43～81岁[中位数及四分位间距：70.50(57.25,75.50)]，病程4～12年[6(5,8)]，GGT亚型分型及临床表现具体如下：(1)Ⅰ型5例[16-18]，临床表现分别为PPA(n=2)、CBS、bvFTD、FTD；(2)Ⅱ型7例[18-21]，临床表现分别为原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis，PLS)、CBS(n=2)、FTD、上下运动神经元征伴非自主运动(n=2)、MND伴痴呆；(3)Ⅲ型2例[22-23]，临床表现分别为进行性核上性麻痹—理查森综合征合并PLS、非流利性/语法错乱性原发性进行性失语合并舞蹈病；(4)神经病理表现为GGT Ⅰ型和Ⅱ型组合患者1例[24]，临床表现为语义性痴呆；(5)文献未注明GGT病理学分型1例[25]，临床表现为偏侧上神经元损害为特点的MND-Mills综合征(MND-Mills’ syndrome)，该综合征属于MND的特殊变异型。上述大部分病例的临床表现与Forrest等[11]总结的结论具有一致性。回顾上述16个病例文献中的影像学资料，发现上述GGT各亚型病例均存在不同程度的额颞叶萎缩征象，并多以左侧为著(n=8)，其中部分颞叶萎缩病例以海马萎缩最为严重(n=2)，部分额叶萎缩的病例以中央前回萎缩为著(n=3)；大部分病例可出现不同程度的脑室周围和/或皮质下白质高信号改变(n=9)，部分病例可同时合并顶叶、大脑脚、中脑及内囊等脑区萎缩及侧脑室扩张征象。上述16例患者的影像学征象与Burrell等[13]和Forrest等[11]总结的GGT影像学特点具有一致性，特异性程度较低。

值得关注的是，2022年Keller等[16]回顾的3例老年男性GGT患者的临床及影像学资料，经尸检确认3例患者均为GGT Ⅰ型，其中2例临床表现为非典型PPA，1例表现为CBS。3个病例的MR图像上除了具有不同程度的颞叶或顶叶萎缩、侧脑室扩大及脑室周围白质高信号等非特异性征象，还伴随3个相对特异性的征象：(1)矢状位FLAIR序列可见沿整个胼胝体底部分布的条带状高信号；(2)胼胝体局灶性萎缩，其中胼胝体前部萎缩与语言功能丧失有关，后部萎缩与视觉空间功能障碍和失用症相关；(3)不符合诊断PSP的轻—中度中脑萎缩。Keller等[16]推测上述3个征象和脑室周围白质高信号联合出现时，可以较特异地诊断Ⅰ型GGT，但该推断仍需进一步研究确认。

GGT平均病程为(7±3)年[4]，相对较长，但目前已报道的GGT病例的影像学资料几乎均在单一时间节点获得，相关的可反映疾病动态变化过程的影像学随访资料非常少。Hasegawa等[21]报道了1例病程为8年的Ⅱ型GGT病例，该病例在发病后的第3年行头颅MR检查示双侧中央前回局灶性萎缩(右侧为著)、双侧中央前回白质区和皮质下白质弥漫性高信号，并伴有双侧中央前回皮质表面铁沉积(右侧为著)。4年后，即在病程的第7年随访MR示脑萎缩及白质高信号程度均加重，脑萎缩累及双侧额叶及大脑脚(右侧为著)，双侧额叶至顶叶皮质下白质高信号范围弥漫性扩展。2021年Ohno等[19]报道了1例头颅MR上呈现快速进展的额颞叶萎缩、严重白质高信号改变的Ⅱ型GGT病例。该病例在发病后的5年内由双侧额叶轻度萎缩快速进展为重度萎缩且合并脑室系统明显扩张，而最初的老年性脑室周围轻度白质高信号改变也快速进展为弥漫性的脑室周围、深部白质高信号灶，并且累及额叶皮质下的白质区(包括U型纤维)。上述2例Ⅱ型GGT病例在疾病发展过程中具有相似的影像学变化特点，即前后2次MR随访间隔≤5年的进展较快的额颞叶萎缩及白质高信号改变。由于目前已报道的GGT病例相关的影像学随访资料非常少，而GGT各亚型共同的神经病理学特征是严重的白质病变，所以这种随访间隔≤5年较快速进展的额颞叶萎缩及白质高信号改变征象是否是Ⅱ型GGT或各亚型GGT所共有的较特异性的影像征象还需要未来进一步的观察研究加以确认。

2.2 SPECT/PET SPECT和PET检查在GGT上应用较少，一般与MR结合，主要用于识别GGT病例低灌注或低代谢的脑区域，如使用99Tcm-双半胱乙酯(99Tcm-ethyl cysteinate dimmer，99Tcm-ECD)SPECT脑血流灌注显像检测灌注减少的脑区[14, 16]，使用18F FDG-PET识别代谢降低的脑区[18, 21, 23]。GGT患者在SPECT/PET中显示低灌注或低代谢的脑区，一般与MR或病理上显示的脑萎缩区域相一致，并可进一步提示受累最严重的脑区。而GGT患者受累最严重的脑区往往与临床症状相对应，对于GGT的临床诊断具有较好的提示和辅助作用。此外，基于PET的Tau示踪剂成像技术利用Tau配体与体内病理性Tau聚集体靶向结合原理而成像，达到活体内无创性组织病理学层次的分子成像水平，可以辅助疾病的诊断、分期乃至治疗，目前已应用于AD和部分非AD Tau病，如PSP、皮质基底节变性和Pick病等[26-29]，但尚未见运用于辅助诊断GGT。开发针对中枢神经系统胶质细胞内病理性Tau蛋白聚合体的示踪剂，在未来或许是寻找辅助活体诊断GGT及其亚型的生物标志物的新方向。

3 总结与展望

GGT各亚型在影像学上，均表现为额颞顶叶萎缩和白质高信号等非特异性征象。而矢状位FLAIR序列沿整个胼胝体底部分布的高信号带、胼胝体局灶性萎缩、轻—中度中脑萎缩和脑室周围白质高信号4个联合征象，可能是Ⅰ型GGT的特异性影像表现。因此，如临床疑诊Ⅰ型GGT时，可增扫MR矢状位FLAIR序列以明确胼胝体是否具有高信号带，这或许对于该病的诊断及鉴别诊断具有一定的提示价值。而头颅MR随访间隔≤5年出现较快速进展的额颞叶萎缩和白质高信号改变，可能对Ⅱ型GGT具有一定的识别价值。鉴于支撑上述观点的病例数量太少，这些征象是否是GGT相应亚型中普遍存在的特异性征象还需要在接下来的研究中扩大样本量进一步观察。

由于多数GGT病例的影像学检查只在整个病程中的单一时间节点进行，所获得的影像学资料并不能反映该病整个病程中影像学征象的动态演变过程，也不利于GGT神经影像学标志物的挖掘。因此未来，对疑诊GGT患者定期进行影像学复查，并总结和提取各亚型GGT相应的特异性神经影像学征象是非常有意义和必要的。此外，开发适用于GGT的基于PET的Tau示踪剂成像技术，以期实现活体水平的GGT影像—病理学诊断，或许是未来GGT影像学检查具有潜力的发展方向。