结直肠癌肝转移患者的临床特征及与预后的关系

敬丽桦，张 宇，王笑影，辛 辰，王忠琼

(西南医科大学附属医院消化内科，四川 泸州 646000)

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)包括结肠癌和直肠癌，是常见的恶性肿瘤，据最新统计，CRC以6.1%发病率及9.2%死亡率在全球新发癌症病例中排名第4，且癌症致死率高居第2位[1]。结直肠癌患者中出现肝转移的患者比例可达25%以上，部分研究中肝转移率可高达60%～71%[2]。结直肠癌发生肝转移明显影响患者的疾病分期，同时长远的影响着患者的预后，包括疾病病死率、复发率及生存质量等等。目前有研究表明同时性肝转移、结肠癌合并其他脏器转移、高水平癌胚抗原(CEA)/糖类抗原199(CA199)、单发肝转移、肝转移灶切除术、化疗和靶向治疗等因素可影响患者预后，但尚无统一结论。本研究对145例结直肠癌肝转移(colorectal liver metastasis，CRLM)患者的临床病例特征进行回顾性分析，探讨多个临床因素与患者预后的关系，有利于临床更好地选择个体化、综合化的治疗方案。

【通讯作者】王忠琼

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年9月至2021年1月就诊于西南医科大学附属医院消化内科、胃肠外科、肿瘤科病房的结直肠癌患者，纳入标准：①经病理学(手术或活检)确诊为结直肠癌；②经影像学(CT、MRI、PET-CT等)或病理诊断证实有肝转移。排除标准：①存在其他部位的原发肿瘤，如多系恶性肿瘤；②神经内分泌癌、淋巴瘤等特殊恶性肿瘤。

1.2 方法收集患者的临床数据，包括性别、原发病确诊时的年龄、原发病的具体部位、初始分期、病理类型、分化程度、肝转移发生时间、肝转移病灶数量、肝转移后生存时间和总生存期(OS)。按照结直肠癌美国癌症联合会/国际抗癌联盟第8版分期标准对纳入的患者进行初次诊断的TNM分期。肝转移发生时间是指原发肿瘤确诊至肝转移确诊的时间，定义为肝转移特异性无进展时间；肝转移后生存时间定义为肝转移确诊至患者死亡、失访或至随访结束时间2021年4月1日；OS定义为原发肿瘤确诊至患者死亡、失访或至随访结束时间2021年4月1日。同时性肝转移定义为结直肠癌确诊同时或结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月以内发生的肝转移，6个月及以上者定义为异时性肝转移。肝脏相关事件定义为肝区疼痛、腹胀、黄疸、转氨酶异常升高、门脉高压、低蛋白血症、对肝转移灶的放疗和手术治疗。

1.3 统计学方法应用SPSS 22.0统计学软件分析数据。不符合正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，组间比较采用秩和检验；绘制ROC曲线并计算曲线下面积，将特异度和灵敏度之和的最大值所对应的截点定为最佳临界点。通过生存分析评价各临床因素与预后的相关性：用 Kaplan-Meier方法绘制生存曲线，用Log-Rank法对认为会影响生存的因素进行单变量分析，选取重要的变量用Cox比例风险回归模型进行多变量分析和风险评估。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同临床特征患者之间的肝转移后生存时间比较本研究共筛查出750例结直肠癌患者，其中150例结直肠癌患者发现肝恶性肿瘤，包含2例肝脏术后病理活检诊断为原发性肝细胞癌的患者，以及3例病历数据不完整者，剩余145例患者满足纳入标准，肝转移发病率为19.33%。47例(32.41%)为单纯性肝转移，98例非单纯性肝转移患者中伴肺转移58例(40.00%)，伴骨转移22例(15.17%)，35例(24.14%)伴其他脏器转移(脑、食管、肾上腺、前列腺等)。37例(25.52%)为异时性肝转移，中位转移时间为16月(95%CI：14.05～25.41月)，中位OS为26月(95%CI：22.90 ～36.73月)。总体样本的中位OS为11月(95%CI：10.34～17.45月)。145例患者肝转移后的中位生存时间是6月(95%CI：7.91～10.68月)。原发病确诊时不同年龄、是否化疗的患者肝转移后生存时间存在差异(P<0.05)；见表1。

2.2 肝脏相关事件145例患者中54例(37.24%)无肝脏相关事件发生。28例(19.31%)出现肝区疼痛，21例长期服用止疼药物对症处理。48例(33.10%)出现谷草转氨酶(AST)/谷丙转氨酶(ALT)异常升高，32例(22.07%)出现胆红素升高，23例(15.86%)出现黄疸，碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、γ-谷氨酰转肽酶异常升高分别为44例(30.34%)、45例(31.03%)、50例(34.48%)，29例(20.00%)进行了肝转移病灶的手术治疗，10例(6.90%)进行了肝转移病灶的局部放疗。经过综合治疗，22例患者的疼痛得到有效控制，疼痛数字评分法(NRS)评分由原来的3～7分(中位数5分)降至0～3分(中位数1.5分)。6例患者的肝区疼痛经化疗联合靶向治疗后有显著缓解，可达到无痛状态。

2.3 临床特征与OS的关系总体样本的中位OS为11月(95%CI：10.34～17.45月)。通过分析肝转移时间的ROC曲线，认为肝转移发生时间为1.5月是分析OS的最佳临界值，见图1。与初始分期为III～IV期、诊断初期原发灶未行手术治疗、原发肿瘤确诊后1.5月内发生肝转移患者相比，初始分期为I～II期、诊断初期原发灶手术治疗、原发肿瘤确诊后1.5月内未发生肝转移患者的OS有明显提高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。对上诉三个变量进行多因素分析显示，诊断初期未行原发灶手术治疗被证明是OS缩短的独立危险因素。图2为诊断初期原发灶手术治疗情况的生存曲线图。

表1 不同临床特征患者之间的肝转移后生存时间比较

表2 结直肠癌肝转移患者OS的Log-Rank分析与Cox回归分析

图1 肝转移时间的ROC曲线(AUC=0.754)

图2 诊断初期原发灶手术状态的OS曲线

3 讨论

肝脏被认为是常见的恶性肿瘤转移部位，本研究中结直肠癌肝转移发生率为19.33%，肝转移灶为多发者112例占77.24%，与既往研究相似[3,4]，其中同时性肝转移比例(74.48%)相对较高，考虑是否与西南地区结直肠癌早筛早诊意识普及不足有关，正如本研究纳入患者诊断结直肠癌时，初始分期为I～II期者仅18例占12.41%，III～IV期者127例占87.58%，且结肠癌肝转移在中晚期患者中多见。既往相关研究数据提示，结肠癌肝转移发生率与直肠癌无明显差异，与本研究结果一致，目前关于结直肠癌肝转移发生发展机制的研究方向多样且正在不断更新中，仍缺乏有说服力的系统评价。结肠及直肠的血液回流循环特点决定了其原发灶的肿瘤细胞主要通沿血流通路进入肝脏。研究证实，肿瘤细胞和肿瘤组织的细胞学和分子生物学特性对肝转移的发生发展有决定性作用[4,5]。

结直肠癌肝转移后可能会引起一系列肝脏相关事件，如肝区疼痛、黄疸、AST/ALT异常升高、LDH/ALP/GGT异常升高等。本研究中，37.24%患者在确诊肝转移时未发生肝脏相关事件，与相关研究结果类似[6]，这可能是因为转移性肝癌发病较缓慢，早期仅以原发肿瘤症状为主要表现而肝脏相关事件较少出现，当发生广泛肝转移时，则可以出现肝区疼痛、黄疸、AST/ALT异常升高等肝脏相关事件[5]。本研究显示肝脏相关事件对结直肠癌肝转移患者的预后并无显著影响，但肝脏相关事件的发生可严重影响患者生活质量，合理地选择个体化综合治疗方案，如手术、局部消融、化疗、分子靶向治疗等，有望降低肝脏相关事件发生。

结直肠癌伴肝转移的临床治疗目前仍是难点，患者的整体预后差。本研究中患者发生肝转移后的中位生存时间是6月，肝转移灶手术治疗并没有显著延长患者的中位生存期，可能是由于本研究所涉及到的肝转移后手术治疗者样本量较少，故需扩大样本量进一步研究。既往有研究表明，肝转移灶切除术可以让15%～25%的结直肠癌肝转移患者获益[6]，本研究中肝转移后化疗的患者较未行化疗的患者生存时间有显著延长，与既往研究结果一致。

目前研究比较明确的影响结肠癌肝转移术后预后的主要因素包括临床风险评分、原发肿瘤位置、术前化疗效果和基因状态[7]。而本研究中分析显示初始分期、诊断初期是否行原发灶手术治疗、肝转移发生时间与OS显著相关，仅诊断初期是否行原发灶手术治疗是OS的独立危险因素，提示结直肠癌患者诊断初期行原发灶手术治疗可改善患者OS，但这也可能受肿瘤恶性程度、术前辅助化疗、术后辅助化疗等因素影响；而确诊初期由于各种原因未能行原发灶手术治疗往往提示预后不佳。从肝转移后中位时间看，高龄、同时性肝转移、伴有肺转移、伴有骨转移、肝转移后未行化疗和手术治疗患者肝转移后生存时间更短，提示肝转移后生存时间与患者的体力状态和肿瘤负荷存在一定相关性。若患者有良好的体力状态，积极地进行抗肿瘤治疗可能使患者的生存获益。未获得统计学意义可能与本研究样本量不足有关。

虽然结直肠癌发病率在日趋上升，但与结肠息肉、结肠炎等疾病相比，结肠癌发病率仍明显偏低，本研究所分析的临床因素与肝转移的预后相关性需大样本量的研究的进一步验证。由于回顾性分析的局限性，本研究未能获得部分患者肝转移灶所在肝叶的信息，以及肝转移时除CEA、CA199以外其他的血清学指标结果，比如AFP、热休克蛋白等；由于包括但不限于经济因素的影响，多数结直肠癌肝转移患者拒绝行KRAS、BRAF、NRAF、PIK3CA、MSI/MSS等基因检测，从而无法更好地在基因状态层面分析其与患者的生存预后。希望将来可以从多中心获得更大的样本量以探索更多临床因素与肝转移的预后关系，并结合结直肠癌的相关基础研究，尽可能从分子层面明确肝转移的发生机制，构建评估肝转移风险的系统，尽早识别高危人群，密切监测、早期发现、及早进行临床干预，以期改善结直肠癌患者的生活质量及预后，延长生存时间。