肝动脉化疗栓塞术联合仑伐替尼治疗中晚期肝细胞肝癌的临床疗效及安全性分析

刘 娟，廖豪杰，袁国盛，梁敏峰，黄 维，高雪萍，蓝云翠，林占洲

(1.广东省惠州市中心人民医院 a.肝病内科，b肿瘤内科，广东 惠州 516001；2.南方医科大学南方医院肝脏肿瘤中心，广东 广州 510515；3. 广东省佛山市第一人民医院感染科，广东 佛山 528000；4. 广东省佛山市顺德第一人民医院肿瘤内科，广东 佛山 528300)

据今年国家癌症中心发布的最新癌症流行数据显示[1]，我国肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的发病率和死亡率分别为第五位和第二位，其5年总体生存率不足15%，严重威胁人民生命健康。HCC往往起病隐匿，进展迅速，近7成患者在发现时已处于晚期，丧失了根治机会[2]。研究表明[3]，经肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是目前临床上治疗中晚期HCC患者较为常用的手段，但该技术在阻断肿瘤组织血供的同时，也增加了肿瘤血管再生及形成侧支循环的风险，导致其治疗效果并不十分理想。仑伐替尼是一种小分子多激酶抑制剂，具有抗血管生成作用。其中，REFLECT研究[4]通过对比仑伐替尼与索拉非尼一线治疗不可手术HCC患者的临床数据显示，仑伐替尼组中位生存时间(OS) 13.6个月，索拉非尼组12.3个月，提示既往未经治疗的晚期HCC，仑伐替尼治疗患者的总生存非劣效于索拉非尼，是晚期HCC另一可选的一线靶向药物。然而，目前仍然缺乏TACE联合仑伐替尼用于治疗HCC患者的临床数据。因此，本研究采用多中心、回顾性队列研究设计，比较TACE联合仑伐替尼和TACE治疗中晚期肝细胞肝癌的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年10月至2019年12月就诊于惠州市中心人民医院、南方医科大学南方医院、佛山市第一人民医院及顺德第一人民医院共4家医院的103例HCC患者。纳入标准：①依据巴塞罗那(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC) 临床肝癌分期体系[7]分为中晚期( B/C期)；② Child-Pugh分级为A级或者B级；③体力状况(Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG)评分不超过2分；④根据mRECIST评价标准[8]影像学上至少可见到一个可测量病灶，用于实体瘤评价。排除标准：①合并其他原发性恶性肿瘤；②临床资料不完整；③存在较多的基础性疾病，如严重肾功能不全、心功能不全、感染者等；④口服药物不可控制的高血压；⑤ 30天内有消化道出血及大手术者；⑥妊娠；⑦联用其他具有抗肿瘤作用的药物。并根据治疗方式分成两组：TACE联合仑伐替尼组和TACE治疗组。入组患者HCC的诊断及分期均参照2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会修订的《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》[5]及《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[6]。根据治疗方式不同，分为TACE联合仑伐替尼组(观察组)共52例，TACE组(对照组)共51例，两组患者各项基线指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组HCC患者的基线特征比较

本研究通过医学伦理委员会审批，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 方法观察组给予TACE联合仑伐替尼治疗，对照组给予TACE治疗。TACE手术方法：经股动脉穿刺插管后注入碘海醇造影，明确肿瘤所在部位、大小、血供、数目等；经导管将盐酸表柔比星(辉瑞制药有限公司)30 mg、洛铂(海南长安国际制药有限公司)50 mg及适量碘化油混合剂注入到供养病灶供养动脉内，并以Embosphere微粒球对给予病灶肿瘤供养的动脉血管进行栓塞。仑伐替尼给药方案：患者在结束TACE术后的第3～5天开始口服甲磺酸仑伐替尼胶囊(Eisai Europe Ltd 生产)8～12 mg/次，1次/天。TACE术后常规给予止吐、抑酸、护肝等对症治疗，术后3天复查血常规及生化指标，术后4周复查腹部增强CT检查，评估肿瘤变化以决定是否再次行TACE治疗。

1.3 观察指标根据mRECIST评价标准[8]对肿瘤的控制情况进行疗效评估，分为完全缓解(CR)：目标靶病灶均无肝动脉期增强；部分缓解(PR)：靶病灶增强扫描动脉期的直径总和缩小≥30%；疾病进展(PD)：动脉期强化的病灶的直径总和比原始水平至少增大20%，或有新生病灶；疾病稳定(SD)：靶病灶的变化介于PR 与PD 之间；客观缓解率=(完全缓解人数+部分缓解人数)/总患者数×100%；疾病控制率= (完全缓解人数+部分缓解人数+疾病稳定人数)/总患者数×100%。无疾病进展(PFS)时间定义为患者自治疗开始至肿瘤进展或随访丢失或死亡；生存(OS) 期定义为患者自治疗开始至末次随访或死亡的时间；不良反应评价标准：不良反应根据常见不良反应事件评价标准(CTCAE4.0)[9]分为1至5级。

1.4 统计学方法应用SPSS 25.0统计软件对数据进行分析。正态分布计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布资料采用M(Q1, Q3)表示，组间比较采用wilcoxon秩和检验；计数资料用例数(%)表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验分析；采用Kaplan-Meier法计算生存时间并绘制生存曲线，两组间生存曲线的比较采用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肿瘤控制情况比较观察组与对照组的客观缓解率分别为26.9%和16.5% (P=0.004)，疾病控制率分别为63.5%和42.7% ，差异有统计学意义(P<0.001)。见表2。

2.2 生存曲线分析观察组的中位PFS为8.1个月，95%CI (4.6～11.6)；对照组的中位PFS为4.2个月，95% CI(3.1～5.3)，两组间比较，差异有统计学意义(χ2=9.215，P=0.002)。观察组的中位OS为17.8个月，95% CI(11.5～24.1)；对照组的中位OS为10.1个月，95% CI(8.9～11.3)，两组间比较，差异有统计学意义(χ2=6.964，P=0.008)。见图1、图2。

2.3 两组不良反应发生情况比较两组患者在TACE后出现不同程度的不良反应，但差异无统计学意义(P>0.05)。仑伐替尼相关的常见并发症为腹痛、头痛、疲劳、手足皮肤反应、高血压、咳嗽、蛋白尿、声音嘶哑及口腔溃疡；其中手足皮肤反应、高血压、蛋白尿、腹泻、声音嘶哑及疲劳等并发症两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。两组并发症给予对症处理后均得到有效控制，未记录有3级及以上不良反应发生。见表3。

表2 所有纳入HCC患者的mRESIST评价结果

图1 两组HCC患者的PFS时间分析

图2 两组HCC患者中位OS生存曲线分析

表3 两组患者随访过程中的不良事件分析 [n(%)]

3 讨论

肝脏是“沉默”的器官，临床中发现的肝癌患者大多没有明显的早期临床症状。目前我国仅有不足30%的HCC患者能被早期发现并行根治手术治疗[10]。据指南推荐[6, 11～13]，治疗中晚期HCC主要是以化疗手段为主，其中TACE是目前临床上治疗中晚期HCC患者较为有效的一种策略。TACE治疗方案众多[14]，虽多以泊类、抗代谢类及氟尿嘧啶类进行治疗，但目前尚未统一的药物标准；此外，随着肝癌细胞耐药基因的表达增加，对化疗药物的敏感性逐渐下降，甚至导致耐药产生[15]。因而临床上需要寻求更为高效的联合治疗策略。仑伐替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，早于2018年被国家药品监督管理局正式批准上市用于治疗用于不可切除的肝细胞癌患者[4]。然而，目前尚缺乏该药应用于中国人群的数据报道，该药与TACE联合应用的经验亦不足。本研究通过回顾分析中晚期HCC患者的临床资料，比较了仑伐替尼联合TACE方案与单纯TACE方法治疗中晚期HCC患者的临床疗效及安全性。

研究表明[16]，TACE手术后可诱发肝脏占位内部缺血及缺氧环境，进而促使血管表皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表达上调，与术后新生血管生成关系密切，在肝癌转移、复发过程中发挥了重要作用。仑伐替尼可通过抑制血管表皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)和血小板衍生因子受体下游信号通路，发挥抗血管生成作用。其中，REFLECT研究[4]证实了仑伐替尼可有效延长晚期HCC患者的总生存率，并延缓疾病进展时间。本研究的一项重要发现是，对于中晚期HCC患者，与单纯TACE治疗比较，TACE联合仑伐替尼方案可有效提高ORR及DCR，并延长患者的无疾病进展时间及中位生存时间。与黄昕等人的报道结论相一致[17]，均提示TACE联合仑伐替尼方案可有效提高抗肿瘤效果，可为中晚期肝癌患者提供新的治疗选择，且略优于TACE联合索拉非尼方案及TACE联合阿帕替尼方案[18, 19]。该方案可提高疗效的原因可能与既往TACE联合靶向药物方案一样，即通过靶向药物抑制VEGFR后可有效抑制肿瘤血管生成，从而弥补了TACE术后缺氧环境所致新生血管生成的不足，证实了TACE联合靶向药物联合可能起协同作用。更重要的是，近年来有学者发现相比较索拉非尼[20]，仑伐替尼对VEGFR-2的亲和力更强，这可能是TACE联合仑伐替尼方案略优于联合索拉非尼方案的重要原因。

在不良反应方面，本研究联合治疗组与单纯TACE组中与TACE相关的不良事件发生率相近，主要为肝功能损害和腹股沟血肿，考虑与TACE术后坏死物质吸收及栓塞中使用化疗药物等损害相关。本研究中与仑伐替尼不良反应主要有腹痛、头痛、疲劳、手足皮肤反应、高血压、咳嗽及蛋白尿，通过给予相应对症处理后均缓解，这与既往研究报道结果相近[21]，提示仑伐替尼总体耐受性良好，副作用可控。但在用药过程中仍需注意关注患者不良反应的发生。

综上所述，对于中晚期HCC患者，TACE联合仑伐替尼可有效延长患者生存期，且安全性较高，值得临床进一步推广和应用。本研究作为回顾性临床随访研究存有一定的局限性，需要开展大样本、前瞻性随机对照研究来证实上述联合方案的疗效及安全性，扩大治疗获益人群，以期为中晚期HCC患者带来更长的生存时间及更高的缓解率。