甲泼尼龙辅助治疗小儿难治性癫痫的临床研究

周 盼，李玮玮，刘晓鸣

难治性癫痫是指排除中枢神经系统占位性/进行性疾病后经过至少2年的规范化抗癫痫药物治疗并且在达到最大耐受剂量的前提下发作频率仍较高的癫痫，在癫痫病人中约占20%[1]。据统计，癫痫在婴幼儿时期发病率高，约为0.7%，且可损伤患儿的认知功能，在难治性癫痫患儿中超过80%者存在认知功能障碍，且脑电活动异常也是此类患儿临床治疗中面临的重要难题[2]。左乙拉西坦是目前常用的抗癫痫药物，多配合维生素B6使用，在癫痫患儿中的疗效已得到认可[3]。但该药物在小儿难治性癫痫中的治疗作用并不理想。甲泼尼龙属于常用的激素类药物，见效快、半衰期短，具有良好的抗炎、镇痛、平喘、去过敏作用，在临床中应用广泛[4]。有研究显示，甲泼尼龙冲击疗法应用于癫痫患儿可增强疗效，改善肢体和认知功能[5]。然而该药物在小儿难治性癫痫中的疗效及作用尚需进一步探讨。此外，脑电活动异常是此类患儿常见的病理改变，因此，脑电图改善也常作为疗效评价指标[6]。本研究旨在探讨甲泼尼龙联合抗癫痫药物治疗小儿难治性癫痫的疗效及对脑电图的影响，并观察药物安全性，以期为此类患儿的临床治疗提供可靠方案。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年3月—2019年4月我院收治的93例小儿难治性癫痫病人，采用随机数字表法将所有入选患儿分为对照组(46例)和观察组(47例)。对照组，男30例，女16例；年龄3～12(5.78±1.32)岁；病程2～8(4.07±0.41)年；病因：海马硬化13例，颞叶中部硬化17例，脑皮质发育不良16例；癫痫分级：Ⅰ级3例，Ⅱ级24例，Ⅲ级19例；疾病类型：复杂部分性发作24例，局灶性肌阵挛发作11例，全面强直阵挛发生4例，Lennox-Cbstaut综合征7例；伴随症状：瘫痪29例，脑积水15例，斜视10例。观察组，男28例，女19例；年龄3～12(5.80±1.30)岁；病程2～8(4.09±0.40)年；病因：海马硬化15例，颞叶中部硬化18例，脑皮质发育不良14例；癫痫分级：Ⅰ级4例，Ⅱ级26例，Ⅲ级17例；疾病类型：复杂部分性发作23例，局灶性肌阵挛发作11例，全面强直阵挛发作5例，Lennox-Cbstaut综合征8例；伴随症状：瘫痪30例，脑积水14例，斜视11例。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准，批准文号：170120A。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①均符合癫痫诊断标准[7]，且均证实为难治性癫痫；②年龄3～12岁；③符合甲泼尼龙琥珀酸钠适应证；④患儿家属均对本研究知情同意。排除标准：①伴有其他类型神经系统疾病者，如脑出血、脑胶质瘤等；②合并心、肝、肾功能障碍者；③存在遗传代谢性疾病者；④有糖皮质激素治疗禁忌证者；⑤先天性发育畸形或功能障碍者；⑥合并其他类型急慢性疾病者；⑦无法配合完成本研究者。脱落标准：①治疗期间出现严重不良反应不可耐受者；②家属坚持转院治疗中断研究者；③罹患其他类型疾病者。

1.3 方法 对照组采用常规抗癫痫药物(左乙拉西坦+维生素B6)治疗，左乙拉西坦(珠海联邦制药股份有限公司，国药准字H20150041，规格：每片0.25 g)口服，初始剂量为20 mg/(kg·d)，持续2周后增加剂量，以10 mg/(kg·d)的平均剂量逐渐加量，最大剂量为40 mg/(kg·d)，最大剂量每次1 500 mg，维持治疗，用药期间均为每日2次，共24周；维生素B6(津力生制药股份有限公司，国药准字H12020170，规格：每片10 mg)口服，30～50 mg/d，每日3次，共治疗24周。

观察组采用甲泼尼龙联合常规抗癫痫药物(左乙拉西坦+维生素B6)治疗，左乙拉西坦、维生素B6用量、用法均与对照组相同，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(重庆华邦制药有限公司，国药准字H20153195，规格：每瓶20 mg)冲击治疗[8]，所用剂量为20 mg/(kg·d)，最大剂量1 000 mg/d，加入200 mL 5%葡萄糖溶液中混匀，维持静脉泵注给药，泵注速度10 mL/h，每周治疗4 d后休息3 d，共治疗24周。

1.4 观察指标 ①发作频率：统计两组治疗前、治疗后平均每月癫痫发作次数；②临床疗效：治疗后癫痫发作频率下降≥70%，且发作时临床表现显著减轻为显效；治疗后癫痫发作频率下降≥30%且<70%，发作时临床表现有所减轻为有效；治疗后癫痫发作频率下降幅度或发作时临床表现未达有效标准为无效[9]；③脑电图：采用美国尼高力动态数字化脑电系统，高频滤波、时间常数分别设置为15 Hz、0.1，在患儿闭目、清醒、卧位、相对安静的状态下检查，描记5 min，统计α、β、δ、θ波频段的相对功率；④药物安全性：通过不良反应发生率评价药物安全性。

1.5 质量控制 ①与患儿家属沟通，征得其理解和配合，确保提供的一般资料属实，并由家属协同帮助患儿遵医嘱用药治疗；②住院期间由医护人员严格遵医嘱对患儿用药，出院后每天由家属通过微信平台报告患儿用药情况；③脑电图检查要求在同一环境、同一台检查仪器下、患儿静息、清醒的状态下进行；④由专人统计数据，反复核对后录入Excel数据库；⑤由统计学专业人士对本研究数据进行统计学检验。

2 结 果

2.1 两组癫痫发作频率比较 两组各有1例患儿家属坚持转院治疗脱落，脱落率分别为2.13%、2.17%。治疗后，两组癫痫发作频率均下降，且观察组癫痫发作频率低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组癫痫发作频率比较(±s) 单位：次/月

2.2 两组临床疗效比较 两组临床疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)，观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.3 两组治疗前后脑电图变化比较 观察组治疗后α、β、δ、θ波频段的相对功率均较治疗前降低(P<0.05)，对照组α、β、δ、θ波频段的相对功率治疗前后比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组α、β、δ、θ波频段的相对功率均低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后脑电图变化比较 (±s) 单位：%

2.4 两组不良反应发生情况比较 观察组有2例感染(予以抗感染、增强抵抗力等对症支持治疗后好转)、1例电解质紊乱(予以调整电解质紊乱、纠正酸碱平衡等处理后好转)、2例腹痛腹泻(予以止泻、补液后好转)、1例头晕乏力(症状轻微，患儿可耐受，未予以特殊处理)；对照组有1例腹痛(症状轻微，患儿可耐受，未予以特殊处理)、1例嗜睡(症状轻微，患儿可耐受，未予以特殊处理)、1例头晕乏力(症状轻微，患儿可耐受，未予以特殊处理)。两组不良反应发生率分别为13.04%、6.67%，差异无统计学意义(校正χ2=0.446，P=0.504)。

3 讨 论

癫痫的发生因素众多，而难治性癫痫也受多种因素的影响。有研究显示，脑部病理性损伤、脑神经元移行障碍、巨小脑回、多脑回等均可增强癫痫的耐药性，且多种基因突变也可增加小儿难治性癫痫的发生风险[10-11]。目前，临床上针对此类患儿常用卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸钠、左乙拉西坦等药物治疗或迷走神经刺激、手术治疗等，以药物控制为主。左乙拉西坦属于吡咯烷酮衍生物，主要通过促进神经递质释放、阻断神经元异常放电等途径发挥治疗癫痫的作用。维生素B6作为脱羧酶的辅酶可催化谷氨酸生成γ-氨基丁酸，抑制受体感受器的兴奋性，抑制神经节突触传导信号。有研究显示，左乙拉西坦联合维生素B6抗癫痫效果良好，且可改善患儿的认知功能[12]。但临床实践发现该方案治疗小儿难治性癫痫的效果并不理想。因此，探讨全新的治疗方案十分重要。

本研究中，治疗后两组癫痫发作频率均降低，观察组低于对照组，且观察组的临床疗效优于对照组，提示在常规抗癫痫药物治疗的基础上联用甲泼尼龙治疗小儿难治性癫痫可以有效控制癫痫发作频率，减轻发作时的症状表现，提高临床疗效。甲泼尼龙冲击疗法对癫痫患儿的临床治疗效果已得到国内外相关研究的肯定[13-15]。该药物属于一种类固醇激素，在自身免疫性脑炎、急性播散性脑脊髓炎、小儿癫痫等疾病中均应用广泛，可显著抑制海马组织的异常生物学活性，直接或间接激活γ-氨基丁酸受体，还可开放氯离子通道，诱发细胞膜产生超极化，对血清和脑脊液中皮质醇的水平均有上调作用。有研究显示，甲泼尼龙冲击疗法可能是通过抑制代谢型谷氨酸受体1(mGluR1)的表达实现对癫痫患儿的治疗作用[16]。有研究显示，甲泼尼龙对特殊类型的癫痫患儿也有确切的疗效，如伴有肢体痉挛、脑瘫、语言障碍等[17]。结合上述研究，分析在难治性癫痫患儿中甲泼尼龙可通过多种途径发挥治疗作用，如抑制海马组织的异常生物学活性，诱发细胞膜产生超极化，上调皮质醇水平等，从而达到控制癫痫发作频率的目的。

大脑异常放电是癫痫患儿的重要特征，而其严重程度与认知功能障碍密切相关。在小儿难治性癫痫治疗期间，纠正脑电生理紊乱、减轻认知功能障碍是最重要的任务之一。本研究结果显示，治疗后观察组α、β、δ、θ波频段的相对功率均较治疗前降低，而对照组治疗前后α、β、δ、θ波频段的相对功率无明显变化，治疗后观察组α、β、δ、θ波频段的相对功率均低于对照组，说明甲泼尼龙联合抗癫痫药物可纠正小儿难治性癫痫的脑电生理异常。有研究表明，θ波频段的相对功率增高是小儿癫痫的重要特征，且随着疾病的发展各种波形频段的相对功率均可出现异常[18]。高瑞波等[19]研究显示，对癫痫患儿予以治疗后θ波频段的相对功率下降，而α、β、δ波频段的相对功率均无明显改变，与本研究结果不符，分析原因可能为纳入患儿的病情不同、癫痫类型及病因不同、治疗方案不同等。但甲泼尼龙联合抗癫痫药物如何有效纠正难治性癫痫患儿的脑电生理状况仍需进一步研究，其作用机制有待深入探讨。本研究中两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，证实是否联用甲泼尼龙对患儿的安全性无明显影响，该药物在使用期间需严格按照说明书要求，并注意间断治疗，确保用药的安全性。

综上所述，对难治性癫痫患儿实施常规抗癫痫药物治疗的同时联用甲泼尼龙可降低癫痫发作频率，增强临床疗效，还可改善大脑异常放电现象，且安全可靠。但甲泼尼龙改善难治性癫痫患儿大脑异常放电现象的作用机制尚不明确，后续应重点探讨。