基于网络药理学研究妇科千金片/胶囊治疗盆腔炎性疾病后遗症的作用机制

吴梦瑶 张鹏 凌勇根 郑元青 白璐 赵毅 章泽恒

〔摘要〕 目的 通過网络药理学结合文献验证的方法，探讨妇科千金片/胶囊治疗盆腔炎性疾病后遗症（sequelae of pelvic inflammatory disease， SPID）的作用机制。方法 基于TCMSP、TCMID等数据库及文献收集妇科千金片/胶囊的化学成分，筛选后获得活性成分及对应靶点;采用GeneGards数据库获得SPID相关靶点;采用STRING数据库对两者交集靶点进行蛋白互作分析;采用DAVID数据库进行基因功能和通路富集分析;采用Cytoscape软件构建“活性成分-靶点-通路”网络，结合文献进行评价。结果 从妇科千金片/胶囊中筛选得到活性成分88个，对应靶点597个，与SPID交集靶点169个;黄芩素、小檗碱、木犀草素等77个化学成分可能为妇科千金片/胶囊的主要活性成分;雌激素受体1（estrogen receptor 1， ESR1）、前列腺素内过氧化物合酶2（prostaglandin endoperoxide synthase 2， PTGS2）、一氧化氮合酶2（nitric oxide synthase 2， NOS2）等80个靶点可能为妇科千金片/胶囊治疗SPID的关键靶点;磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶（phosphateidylinositol 3 kinase/serine-threonine kinase， PI3K-Akt）、缺氧诱导因子1（hypoxia inducible factor-1， HIF-1）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor， TNF）等9条信号通路可能为妇科千金片/胶囊发挥治疗作用的主要途径。结论 妇科千金片/胶囊可通过多成分、多靶点协同治疗SPID，其作用机制可能与调控PI3K-Akt通路、改善血液循环及调节炎症、免疫反应和凋亡有关。

〔关键词〕 妇科千金片;妇科千金胶囊;盆腔炎性疾病后遗症;靶点;网络药理学

〔中图分类号〕R285.5       〔文献标志码〕A        〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.02.008

The mechanism of Fuke Qianjin Tablet/Capsule in treating sequelae of pelvic

inflammatory disease based on network pharmacology

WU Mengyao1， ZHANG Peng1， LING Yonggen1， ZHENG Yuanqing1， BAI Lu1， Zhao Yi1， ZHANG Zeheng2*

（1. Zhuzhou Qianjin Pharmaceutical Co.， Ltd.， Zhuzhou， Hunan 412000， China; 2. Hunan Provincial Center for

Drug Evaluation， Certification and Adverse Reaction Monitoring， Changsha， Hunan 410013， China）

〔Abstract〕 Objective To investigate the effect of Fuke Qianjin Tablet/Capsule on sequelae of pelvic inflammatory disease （SPID） by network pharmacology combined with literature validation. Methods The chemical constituents of Fuke Qianjin Tablet/Capsule were collected based on TCMSP， TCMID and other databases and literatures， and the active constituents and corresponding targets were obtained after screening. GeneGards database was used to obtain SPID related targets. STRING database was used to analyze the protein interactions of the intersection targets. DAVID database was used for gene function and pathway enrichment analysis. Cytoscape software was used to construct an “active component-target-pathway” network， which was evaluated in conjunction with the literature. Results 88 active components were screened from Fuke Qianjin Tablet/Capsule， with 597 corresponding targets and 169 intersection targets with SPID. Wogonin， berberine， luteolin and other 77 chemical components may be the main active components of Fuke Qianjin Tablet/Capsule; the 80 targets such as estrogen receptor 1， prostaglandin endoperoxide synthase 2 and nitric oxide synthase 2 may be the key targets for the treatment of SPID by Fuke Qianjin Tablet/Capsule. Nine signaling pathways， including phosphateidylinositol 3 kinase/serine-threoninekinase， hypoxia inducible factor-1 and tumor necrosis factor may be the main pathways for the therapeutic effect of Fuke Qianjin Tablet/Capsule. Conclusion Fuke Qianjin Tablet/Capsule can treat SPID through multi-component and multi-target synergistic therapy， and its mechanism may be related to regulating PI3K-Akt pathway， improving blood circulation， regulating inflammation， immune response and apoptosis.

〔Keywords〕 Fuke Qianjin Tablet; Fuke Qianjin Capsule; sequelae of pelvic inflammatory disease; target; network pharmacology

盆腔炎性疾病（pelvic inflammatory disease， PID）是指女性上生殖道及周围组织常见的一种感染性疾病，若未接受规范、及时有效的治疗，可导致一系列后遗症的发生，即盆腔炎性疾病后遗症（sequelae of pelvic inflammatory disease， SPID），主要包括慢性盆腔痛、PID反复发作、不孕症和异位妊娠等，曾称为慢性盆腔炎（chronic pelvic inflammatory disease， CPID）[1]。血瘀湿热被认为是SPID的主要病机[2]，其核心为血瘀[3]。

妇科千金片/胶囊为株洲千金药业股份有限公司的独家品种，由千斤拔、金樱根、鸡血藤、单面针、功劳木、穿心莲、当归、党参8味中药组成，具有清热除湿、益气化瘀的功效，用于治疗SPID[4-6]、CPID[7-9]等疗效显著。《中成药治疗盆腔炎性疾病后遗症临床应用指南（2020年）》[10]推荐妇科千金片/胶囊治疗SPID湿热瘀结证，可缓解SPID慢性盆腔疼痛，改善阴道分泌物量多、色黄、有异味及神疲乏力等。

为了探讨妇科千金片/胶囊治疗SPID的作用机制，本研究拟通过网络药理学找到妇科千金片/胶囊作用的关键蛋白靶点及相关信号通路，构建其网络结构，筛选可能与靶点有关的药效组分，探索妇科千金片/胶囊药物组成治疗SPID的作用机制，为后续实验研究的开展提供方向，为其临床应用提供理论基础和数据支撑。

1 材料和方法

1.1  活性成分获取

本研究采用中药系统药理学数据库与分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP，https：//old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）和中医药研究综合数据库（Traditional Chinese Medicines Integrated Database， TCMID， https：//www.megabionet.org/tcmid/）检索妇科千金片/胶囊中8味中药的化学成分，通过2020年版《中华人民共和国药典》[11]和文献对检索结果进行补充。将化合物的口服生物利用度（oral bioavailability，OB）筛选阈值均设为≥30%，类药性阈值设为≥0.18，选取同时满足这两个条件的化学成分作为候选活性成分。

1.2  潜在靶点筛选

采用TCMSP、中医药百科全书数据库（The Encyclopedia of Traditional Chinese Medicine， ETCM，

http：//www.tcmip.cn/ETCM/index.php/Home/）和中医药症候关联数据库（Symptom Mapping， SymMAP， http：//www.symmap.org）获得活性成分对应的靶点，应用蛋白质序列数据库（Universal Protein， UniProt， https：//www.uniprot.org/）将靶点名称转换成对应的基因简称，物种限定为“Human”。以“Sequelae of Pelvic Inflammatory Disease”为检索词，采用人类基因数据库（GeneGards，https：//www.genecards.org/）获得SPID的疾病靶点。将妇科千金片/胶囊活性成分的靶点与SPID相关靶点取交集，即为妇科千金片/胶囊治疗SPID的潜在作用靶点，采用VENNY 2.1.0绘制交集图。

1.3  蛋白-蛋白相互作用（protein-protein interaction， PPI）网络构建

将上述潜在作用靶点上传到STRING数据库（https：//string-db.org），搜索靶点间相互作用关系，限定物种为“Homo spaiens”，设置置信度为最高0.9，隐藏游离的点，获得靶点相互作用关系，筛选出核心靶点。

1.4  基因本体（gene oncology，GO）分析

采用DAVID 6.8数据库（https：//david-d.ncifcrf.

gov/）对靶点进行GO分析，将靶点导入到基因列表中，对应的基因标示符选择“OFFICIAL_GENE_SYMBOL”，将基因物种和背景设定为人，设定阈值P≤0.01进行筛选，对靶点进行生物过程（biological process， BP）、細胞组成（cellular component， CC）及分子功能（molecular function， MF）3个方面基因功能的详细注释，采用Hiplot平台（https：//hiplot.com.cn/）对靶点的GO分析结果进行可视化处理。

1.5  京都基因和基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes， KEGG）分析

采用DAVID 6.8数据库对靶点进行KEGG代谢通路富集分析。将基因物种和背景限定为人，选择Pathways下的KEGG_PATHWAY，并设定P≤0.01，获得KEGG代谢通路富集结果。筛选出与SPID相关的信号通路，并采用Hiplot平台对筛选后的通路可视化。

1.6  “活性成分-靶点-通路”网络构建

根据筛选后的信号通路，采用可视化软件Cytoscape 3.9.0构建中药调控网络（“活性成分-靶点-通路”），以探索妇科千金片/胶囊治疗SPID的潜在作用机制。

2 结果

2.1  妇科千金片/胶囊活性成分获取

基于TCMSP、TCMID等中药数据库收集妇科千金片中8味中药的化学成分，再结合文献检索进行补充，共收集化学成分1071个，其中：千斤拔142个[12-14]，金樱根42个[15-18]，穿心莲105个，功劳木73个，单面针24个[19-27]，当归261个，鸡血藤156个，党参268个。

经过筛选后共获得88个潜在活性成分，其中：千斤拔3个，金樱根5个，单面针5个，功劳木6个，鸡血藤27个，穿心莲26个，当归7个，党参20个。基本信息见表1。

2.2  潜在作用靶点筛选

采用TCMSP、SymMAP、ETCM和UniProt进行妇科千金片/胶囊活性化合物潜在靶点的筛选，共获得597个靶蛋白基因;采用GeneGards数据库查询SPID相关疾病靶点，共获得738个靶蛋白基因;将两者取交集，得到169個潜在作用靶点（见图1）。

2.3  PPI网络构建

将上述得到的169个潜在作用靶点导入到STRING数据库中，即可得到PPI网络，结果见图2。该网络中共包含294个节点，792条边，平均局部聚类系数为0.472，平均节点度为9.37，P值<1.0e-16。从图中可以看出，该网络线条相互交错、多而复杂，即各个靶点间关联性较强，表示妇科千金片/胶囊在治疗SPID的过程中各靶点间相互联系密切，可能通过作用于多个靶点协同发挥药效。图3为度值排名前10的靶点，提示这些靶点可能在妇科千金片/胶囊治疗SPID中起到关键调控作用。

2.4  GO功能分析

采用DAVID 6.8数据库对妇科千金片/胶囊169个潜在作用靶点进行GO分析，根据P≤0.01共确定了522个GO条目，其中，BP相关条目405个，占比77.59%，这些靶点主要涉及了药物反应、RNA聚合酶II启动子的转录正调控、凋亡过程的负调控、基因表达的正调控、对缺氧的反应、一氧化氮生物合成过程的正调控、ERK1和ERK2级联正调控、DNA模板转录正调控、细胞增殖的正调控、对乙醇的反应等。

CC相关条目44个，占比8.43%，这些靶点主要存在于细胞外空间、细胞外区域、胞质、细胞质、核浆、细胞核、细胞表面、膜筏、受体复合体、胞浆核周区、等离子体膜等。

MF相关条目73个，占比13.98%，这些靶点主要参与了相同蛋白结合、蛋白结合、蛋白质同源二聚体活动、酶结合、蛋白质异源二聚体活动、转录因子结合、丝氨酸型内肽酶活性、RNA聚合酶Ⅱ转录因子活性，配体激活的序列特异性DNA结合、类固醇激素受体活性、序列特异性DNA结合等。见图4。

2.5  KEGG分析

采用DAVID 6.8数据库对筛选出的169个潜在作用靶点进行KEGG信号通路富集分析，根据P≤0.01，共获得114条富集通路，筛选出基因数≥20的9条可能与SPID相关的信号通路，包括磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶（phosphateidylinositol 3 kinase/serine-threoninekinase， PI3K-Akt）、缺氧诱导因子1（hypoxia inducible factor-1， HIF-1）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor， TNF）、黏着斑（focal adhesion， FA）、甲状腺激素（thyroid hormone， TH）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）、趋化因子（chemokine）、toll样受体（toll-like receptor， TLR）、雌激素（estrogen）等信号通路。采用Hiplot对以上信号通路进行可视化处理，见图5。

2.6  “活性成分-靶点-通路”网络构建

采用Cytoscape 3.9.0构建“活性成分-靶点-信号通路”网络，见图6。该网络共包含166个节点（77个活性成分，80个靶点，9条信号通路）和766条边。由网络可知，妇科千金片/胶囊88个潜在活性成分中，有77个参与网络构建，M38黄芩素（wogonin）度值最大，与43个靶点相连;M8小檗碱（berberine）与36个靶点相连;M31木犀草素（luteolin）与31个靶点相连。80个靶点中，雌激素受体1（estrogen receptor 1，ESR1）度值最大，与71个化合物相连;其次是前列腺素内过氧化物合酶2（prostaglandin endoperoxide synthase 2， PTGS2），与56个化合物相连;然后是一氧化氮合酶2（nitric oxide synthase 2， NOS2），与44个化合物相连。提示这些度值比较高的活性成分和靶点可能在妇科千金片/胶囊治疗SPID中发挥着相对重要的作用。

3 讨论

SPID多由急性盆腔炎转变而来，具有病程长、复发率高的特点，且西药治疗疗效不确切。妇科千金片/胶囊中千斤拔可祛风除湿、活血解毒，金樱根可清热利湿、活血化瘀，单面针可活血散瘀、理气止痛，功劳木可清热燥湿，鸡血藤可行血补血、舒筋活络，穿心莲可清热解毒、消炎止痛，当归可补血调经、活血止痛，党参可生津止渴、补中益气，诸药合用可达到清热除湿、益气化瘀、抗炎增免的功效。

本研究通过网络药理学的方法分析了妇科千金片/胶囊治疗SPID的主要活性成分，预测了其作用靶点，构建了“活性成分-靶点-通路”网络。从网络中可以推测，妇科千金片/胶囊中黄芩素、小檗碱、木犀草素等77个主要活性成分可能通过调控ESR1、PTGS2、NOS2等80个靶点，介导PI3K-Akt、HIF-1、TNF等信号通路，从而发挥治疗SPID的作用。

3.1  活性成分

网络分析结果显示，黄芩素、小檗碱、木犀草素度值较高，与较多靶点相连。黄芩素已被证明具有广泛的抗炎和抗肿瘤活性[28]，其可通过激活人骨关节炎软骨细胞中的ROS/ERK/Nrf2信号通路发挥强大的抗炎和软骨保护作用，完全抑制IL-6、COX-2、PGE2、iNOS和NO等炎症介质的表达和产生[29];可调节PI3K-Akt、p53、NF-κB、MAPK等多种细胞信号通路[30]。小檗碱是一种异喹啉类生物碱，具有抗炎、抗过敏、抗血管生成和抗肿瘤等药理特性。有研究表明小檗碱能显著抑制脂多糖诱导的异位子宫内膜基质细胞增殖，抑制子宫内膜基质细胞中IL-6、IL-8、TGF-β、EGF、VEGF和MMP2的表达[31];还有临床证据表明小檗碱能减少内皮细胞炎症[32]。现代药理学研究表明，木犀草素是一种天然的类黄酮化合物，具有强大的抗炎活性[33]，包括抑制促炎介质（如IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17、IL-22、TNF-α、COX-2），調节多种信号通路（如NF-κB、JAK-STAT、TLR信号通路）[34-35]。以上研究提示黄芩素、小檗碱和木犀草素可能是妇科千金片/胶囊的主要活性成分。

3.2  关键靶点

网络分析结果显示，ESR1、PTGS2、NOS2等靶点与妇科千金片/胶囊中较多化合物相连。ERS1是一种雌激素受体，可能与ESR2形成二聚体，并影响靶组织中的细胞增殖和分化，对性发育和生殖功能至关重要，同时也负责骨骼的生长和维持心血管和神经系统的正常，也参与包括乳腺癌、子宫内膜癌和骨质疏松症在内的病理过程。PTGS2又叫环氧合酶2（cyclooxygenase-2， COX-2），是一种参与前列腺素生成的酶在各种细胞中可被促炎细胞因子、肿瘤促进剂、有丝分裂原和生长因子等高度诱导，从而参与炎症反应、细胞增殖、细胞凋亡等多种病理过程[36];有研究表明，雌激素在子宫中可反向调节COX-2的表达[37];子宫内膜异位患者慢性、非月经相关的盆腔疼痛与COX-2的表达增加具有相关性[38]，使用COX-2特异性抑制剂可有效治疗子宫内膜异位引起的盆腔疼痛[39]。NOS2是一种同工酶，在细胞受到刺激被激活后发挥作用，所生成的NO数量较多[40]。以上均提示PTGS2、NOS2、ESR1等靶点可能是妇科千金片/胶囊发挥药效的关键作用靶点。

前期研究表明，妇科千金胶囊可抑制NF-κB激活和通路的活化，下调下游因子转录来抑制iNOS表达和NO产生，阻断COX-2/PEG2与TNF-α、IL-6、IL-8等炎症因子间的分子信号传递，改善炎性细胞浸润及子宫组织水肿程度，阻止炎症反应的级联扩大及对生殖系统的损伤[41]。本课题组基于妇科千金胶囊对COX-2的抑制活性建立了抗炎生物效价测定方法，以确保其临床疗效稳定可控[42]。

3.3  信号通路

网络分析结果显示，PI3K-Akt、HIF-1、TNF、甲状腺激素、MAPK、toll样受体等可能为妇科千金片/胶囊治疗SPID的主要信号通路。PI3K-Akt信号通路是一种细胞内信号转导途径，响应细胞外信号，促进代谢、增殖、细胞存活、生长和血管生成，在炎症反应的调节以及慢性疼痛中也发挥着重要作用[43];在细胞中，HIF-1主要调控对氧气的感知和反应，还可诱导控制葡萄糖代谢、细胞增殖和血管形成的蛋白质表达[44];甲状腺激素是重要的生长发育和代谢调节剂[45]，甲状腺激素转运体和受体在卵巢、早期胚胎、子宫内膜、子宫和胎盘中表达[46]，甲状腺功能减退或亢进都与卵巢功能改变、月经不规律等有关[47]。TNF可参与全身炎症反应，是组成急性期反应的细胞因子之一，可触发许多途径的激活，包括NF-κB和MAPK途径。前期研究表明，妇科千金片可通过降低TLR4-PI3K/Akt信号表达从而抑制盆腔炎大鼠的炎症反应[48]，妇科千金胶囊可通过调节TGF-β1-PI3K/Akt信号通路发挥抗子宫内膜纤维化功效，达到治疗宫腔粘连大鼠的作用[49]。

综上，本研究从生物信息学的角度初步分析了妇科千金片/胶囊活性成分可通过多靶点、多途径协同治疗SPID，其作用机制可能与调控PI3K-Akt通路、改善血液循环及调节炎症、免疫反应和凋亡有关，本研究为后续更精准地研究其药效物质基础和作用机制提供了理论基础和研究方向。

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