灌肠方1号联合多西环素对慢性子宫内膜炎的疗效研究

肖静，庄元，李舒雅，江如

（1.江西省妇幼保健院生殖健康科,南昌 330006；2.南昌大学第一附属医院妇产科，南昌 330006）

随着二胎政策的开放、辅助生殖助孕患者的增加，宫腔镜被广泛应用于移植失败患者寻找失败的原因，慢性子宫内膜炎（Chronic endometrial，CE）的检出率逐渐增加，且越来越多的研究发现CE与妊娠相关[1]。目前西医治疗CE主要是使用广谱抗生素，多西环素是一种四环类抗生素，在CE的治疗中具有重要作用，该药物进入人体后可与细菌核糖体30S亚基结合，抑制细菌RNA转录，进而达到干扰蛋白合成、抑制细菌繁殖的作用[2]。但由于近年来抗生素的滥用，加之个体因素，部分CE患者治疗效果并不理想。随着中医的不断发展，中药在CE的治疗中具有重要作用，CE属中医“带下病”的范畴，其病机在瘀热壅盛、湿热蕴结，治疗时宜采用活血化瘀、清热解毒的中药。中药灌肠属于中医特色疗法之一，中药通过肠壁吸收，直达子宫内膜病灶，被多项研究证实具有较好治疗效果[3]。本研究中采用灌肠方1号联合抗生素治疗CE，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020年1月至2020年6月因不孕症在我院行辅助生殖助孕治疗，并于助孕前行宫腔镜检查提示子宫内膜炎的患者131例作为研究对象，根据患者就诊顺序编号，根据编号单双数将其分为研究组（n=66）和对照组（n=65），对照组患者年龄25~34岁，平均年龄（28.35±6.21）岁，病程1~6年，平均病程（3.25±0.65）年；研究组患者年龄26~35岁，平均年龄（28.75±5.81）岁，病程1~5年，平均病程（3.43±0.81）年。两组组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 入排标准 （1）诊断标准 宫腔镜诊断：充血：血管网凸出，在腺体周围更加明显；间质水肿：子宫内膜在增殖期依旧苍白、增厚；小息肉：子宫内膜表面有小于1mm蒂状突起，内有血管，其中炎细胞（淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞）与正常间质细胞混杂[4]；组织病理学诊断：见子宫内膜间质水肿、密度增加、间质炎性浸润，主要是淋巴细胞和浆细胞的浸润[4]。免疫组织化学染色诊断标准:CD38(+)CD138(+)，表达于浆细胞的胞膜[5]。（2）纳入标准 满足上述诊断标准明确诊断；患者已婚，年龄在20~40岁之间，有生育要求；有规律性生活，未避孕未孕1年以上，拟行辅助生殖助孕；临床诊断为输卵管因素不孕或男方因素不孕或不明原因不孕病例；妇科内分泌检查及甲状腺功能无异常，尿妊娠试验阴性；得到参与患者的知情同意，且签署知情同意书。（3）排除标准 合并有心、脑、肝和造血系统等严重的内科疾病；合并有神经、精神疾病患者；合并其他宫腔病变，如宫腔粘连、子宫黏膜下肌瘤、子宫纵隔等子宫畸形；合并子宫肌瘤、子宫内膜异位症、卵巢肿瘤、输卵管积液的患者；阴道白带检查有异常，或妇科检查有盆腔压痛，怀疑阴道炎或盆腔炎。不进行受试的患者。

1.3 治疗方法 对照组：每次月经干净后给予盐酸多西环素片口服治疗，100 mg/次，每日2次，持续服用14 d。研究组：在采用与对照组相同的多西环素治疗的同时，月经干净后第2天予灌肠方1号（玄胡10 g，红藤15 g，丹皮10 g，赤芍10 g，枳壳10 g，当归20 g，三棱10 g，怀牛膝10 g，莪术10 g），水煎汁浓缩成200 mL，药温35~38℃，缓慢推入，灌肠后卧床休息半小时，每晚1次。两组均行3个月经周期治疗，然后观察治疗效果。

1.4 观察指标 （1）经过3个周期治疗后于月经干净后3~5 d、不同房复查宫腔镜，观察宫腔是否还有子宫内膜炎表现，并于术中取内膜活检，行CD38、CD138免疫组化染色。比较两组间治疗前后子宫内膜CD38、CD138表达情况；（2）治疗前于月经第10 d行B超检测子宫内膜厚度，治疗3个周期后复查子宫内膜厚度；（3）患者行辅助生殖助孕的临床妊娠率及流产率。

子宫内膜取材方法及时机：所有患者选择在卵泡早期进行宫腔镜检查。宫腔镜检查怀疑子宫内膜炎的患者在术中刮取少许子宫内膜标本，进行常规病检及CD38、CD138免疫组化染色。免疫组化的方法按照CD38、CD138抗体试剂盒的具体步骤进行。病理结果判定由我院病理科经验丰富的医师阅片确诊。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件分析数据，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验；计量资料以（±s）表示，采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组CD38、CD138表达情况的比较 治疗后两组CD38、CD138阳性比例低于治疗前，研究组CD38、CD138阳性比例低于对照组，经卡方检验，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 两组子宫内膜厚度的比较 治疗后两组子宫内膜厚度均高于治疗前，研究组治疗后子宫内膜厚度高于对照组，经t检验，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组CD38、CD138表达情况的比较

表2 两组子宫内膜厚度的比较（±s）

表2 两组子宫内膜厚度的比较（±s）

注：与治疗前组内比较，*代表P＜0.05。

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表3 两组妊娠率及流产率的比较

2.3 两组妊娠率及流产率的比较 研究组妊娠率高于对照组，组间差异有统计学意义（P＜0.05），两组流产率组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

CE是一种子宫内膜持续性的炎症，常继发于未彻底治愈的急性子宫内膜炎，患者通常无明显症状，容易被忽略，部分患者可出现慢性盆腔疼痛、性交困难、异常子宫出血或持续性阴道分泌物等症状。CE的病因尚未明确，可能由微生物感染引起，也可由机械-化学性损伤引起。近年来研究发现[6]，CE对妊娠有较大影响，感染的病原体可激发机体的免疫反应，产生多种炎性细胞因子，且内膜炎性细胞浸润和炎症介质的渗出会出现细胞毒作用，杀灭、吞噬精子。同时炎症反应产生的免疫抗体会干扰正常胚胎和子宫内膜间的组织相容性，阻碍孕囊着床及胚胎发育。研究证实[7]，CE在不明原因不孕患者中普遍存在，随着目前进行辅助生殖技术人数的不断增加，因胚胎移植失败被诊断出CE的患者人数也呈不断增加的趋势，CE治愈后患者的妊娠率和活产率可以明显提高。目前CE的治疗以广谱抗生素为主，疗程长且治疗效果不理想，常用的治疗方案有头孢类、喹诺酮类、大环内酯类抗生素等。目前临床上，针对慢性子宫内膜炎患者，多选用覆盖面广的具有广泛抗菌谱的多西环素片，其用法为每次口服100 mg，每12小时1次，持续治疗14 d。随着相关研究的不断深入，目前发现使用抗生素治疗的部分患者可出现耐药、阴道及肠道菌群失调等情况，对于行辅助生殖助孕的患者而言，其时间成本大大增加，且此类患者多数年龄偏大，卵巢储备功能下降，因此探索安全有效的子宫内膜炎治疗药物迫在眉睫。

随着中医的不断发展，中药因其大复方多靶点治疗效应，在多种疾病的治疗中具有一定优势。CE在中医理论中属“带下病”的范畴，外感温邪、热毒所致气血运行不畅，瘀热壅盛，湿热蕴结进而发病。在CE治疗方面，中医主张采用活血化瘀、清热解毒、利湿扶正的药物进行治疗。中药灌肠属于中医特色治疗方法，目前在慢性盆腔炎的治疗中广泛应用，本研究中使用的灌肠方1号由红藤、赤芍、枳壳、当归、怀牛膝等九味中药组成，其中红藤散瘀止痛、通经活络；玄胡活血行气；赤芍活血祛瘀，清热凉血；三棱消积止痛，破血行气；丹皮解热镇痛，活血渗湿；当归调经止痛，补血活血；枳壳行滞消胀，理气宽中；怀牛膝强筋壮骨，补肝益肾。综上所述，本药方具有活血化瘀、清热解毒、促进子宫内炎性产物的排出的功效，且毒副作用小。本研究结果显示，治疗后研究组CD38、CD138阳性比例低于对照组，组间差异显著，研究组治疗后子宫内膜厚度显著高于对照组，组间差异显著。由此可见，多西环素联合中药灌肠方1号可降低CE患者子宫内膜炎症状态，改善患者子宫内膜厚度。

相关研究证实[8]，子宫内膜间质中浆细胞浸润是CE的诊断依据之一，但浆细胞有时难以与子宫内膜间质的单核细胞及成纤维细胞区分，且存在一定的主观判断误差，使得CE的准确诊断率不高。随着相关研究的不断深入[9]，目前发现浆细胞表面特异性表达CD38、CD138，能够有效区分浆细胞与子宫间质中其余细胞。研究表明[9-10]，CD38和CD138是浆细胞中特异性标志物，可以显著提高CE诊断的准确率，可以作为判断药物疗效的指标。本研究中对两组妊娠率及流产率进行比较后结果显示，研究组妊娠率高于对照组，提示多西环素联合中药灌肠方1号可提高CE患者的妊娠率。分析后认为，单用多西环素可在短时间内抑制子宫内膜病原体增殖，一定程度上控制病情进展，结合中药的综合调节作用，进一步改善患者临床症状，增加患者子宫内膜厚度，故研究组患者获得更好的预后。

综上所述，灌肠方1号联合多西环素治疗CE可调节患者子宫内膜CD38和CD138水平，促进患者子宫内膜的生长，提高妊娠率。