糖尿病视网膜病变患者应用雷珠单抗联合眼底激光治疗对CMT、BCVA水平的影响观察

曾欢，谢宝恩，伍芳玲，黄睿，何永红

（赣州市南康区第一人民医院，赣州 341400）

糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy，DR)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，临床多采用全视网膜光凝术(Panretinal Photocoagulation，PRP)进行DR的前期治疗，利用激光的热效应促使视网膜部分组织发生变性凝固、萎缩，减少耗氧量，从而达到降低视网膜新生血管增生的目的[1]。然而受病情进展、激光治疗期间视网膜血管壁收缩等影响，容易发生玻璃体积血等并发症，部分患者可能无法完成PRP治疗；另外PRP为有创疗法，治疗期间也可能引起血管增生[2]。雷珠单抗是一种人源化小鼠抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体的衍生物，具有抑制新生血管生成的作用，在临床DR中应用广泛[3]。本研究观察玻璃体腔注射雷珠单抗联合PRP治疗DR的效果，以期了解玻璃体腔注射雷珠单抗在DR治疗中的应用优势，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年12月至2021年3月医院就诊的DR患者54例作为研究对象，采用随机数字表法分为观察组和对照组各27例。观察组27例54眼中，男12例24眼，女15例30眼，年龄34~63岁，平均（53.75±5.96）岁，糖尿病平均病程（9.44±1.98）年，16例合并黄斑水肿；对照组27例54眼中，男14例28眼，女13例26眼，年龄33~63岁，平均（54.55±5.87）岁，糖尿病平均病程（8.92±1.86）年，14例合并黄斑水肿。两组患者进行性别比、年龄、平均病程比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。纳入标准：符合中华医学会糖尿病学分会《中国2型糖尿病防治指南》中糖尿病诊断标准[4]；符合中华医学会眼科学会眼底病学组《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(2014年)》中DR诊断标准[5]；患者和家属对本研究的内容了解后签署知情同意书；Ⅲ期（重度非增殖）及Ⅲ期以上可以进行PRP治疗的患者；年龄在30~65岁的患者。排除标准：凝血功能障碍者；伴有原发性心、肝及脑等系统疾病者；无角膜炎、急性泪囊炎等其他眼部疾病者或存在引起视网膜水肿的其他眼部疾病；入组前3个月血糖控制欠佳；未完成临床治疗，中途退出；进展为需行玻璃体切割术治疗的增殖晚期DR。

1.2 方法 对照组：采用PRP治疗。将血糖控制在目标范围：空腹血糖＜6.5 mmol/L、餐后2 h血糖＜8.5 mmol/L；采用科林532 nm波长眼底激光光凝仪进行治疗：复方托吡卡胺滴眼液充分散瞳后，取盐酸丙美卡因滴眼液滴眼行表面麻醉，于全视网膜镜下实施有效激光治疗。光斑移动的顺序如下：视网膜血管弓外→赤道外周边视网膜→视盘鼻侧及其上下方(距视乳头＞1.5 mm)→眼底后部血管弓及距离黄斑3.0 mm之外，设置为单点模式，光斑直径200~500μm、激光能量200~300 mW、曝光时间0.2~0.5秒、光斑能量反应在Ⅱ~Ⅲ级，光斑间隔1~1.5个光斑直径，总量不少于1600~2000个光凝点，分3~4次完成整个激光治疗过程，两次间隔时间为1周。

观察组在进行PRP治疗1周后经玻璃体腔注射雷珠单抗，具体方法如下：治疗前3天使用左氧氟沙星滴眼液，4次/天。术中常规消毒铺巾，冲洗结膜囊后用盐酸丙美卡因进行表面麻醉，开睑器开睑，于颞上方距角巩膜缘后3.5 mm处垂直巩膜表面进针，向玻璃体腔内注射雷珠单抗0.5 mg/0.05 mL，出针后棉签压迫2~3分钟，使用红霉素眼膏涂结膜囊，包扎术眼，手术共进行3次，间隔时间为4周。手术完成后监测眼压，术后3天继续使用左氧氟沙星滴眼液常规点手术眼，4次/天。

1.3 观察指标 （1）CMT：两组均于治疗前及治疗后1月、3月、5月采用光学相干断层扫描仪（OCT）检测CMT情况，扫描仪以黄斑中心凹为中心向六条子午线方向进行扫描，检测出中心视网膜平均厚度，重复检测3次，取平均值。（2）BCVA：两组均于治疗前及治疗后1月、3月、5月采用国际标准对数视力表为检测基准对BCVA进行观察，用小数记录法记录。（3）MD：两组均于治疗前及治疗后1月、3月、5月采用全自动电脑视野计行中心30°视野检查，固视丢失率＜20%，假阴性及假阳性率均＜30%。

1.4 统计学处理 采用SPSS18.0统计学软件进行数据分析，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验；计量资料采用（±s）表示，两组间比较采用两样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后CMT比较 两组患者治疗前、治疗1月CMT比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组治疗后3月、5月显著低于治疗前（P<0.05），且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后CMT比较（±s，μm）

表1 两组患者治疗前后CMT比较（±s，μm）

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2.2 两组患者治疗前后BCVA比较 两组患者治疗前、治疗1月BCVA比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组治疗后3月、5月显著高于治疗前（P<0.05），且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后BCVA比较（±s）

表2 两组患者治疗前后BCVA比较（±s）

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2.3 两组患者治疗前后MD比较 两组患者治疗前、治疗1月MD比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组治疗后3月、5月显著低于治疗前（P<0.05），且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后MD比较（±s，d B）

表3 两组患者治疗前后MD比较（±s，d B）

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3 讨论

DR是一种严重致盲性疾病[6]，据研究调查，糖尿病患者中约23%会形成DR[7]。视网膜部分组织发生缺氧、眼部血管微循环障碍导致缺血等是DR发生的重要原因[8]；糖尿病往往伴随胰岛素抵抗，胰岛素代谢异常可造成眼组织血管、组织等发生改变，造成血管内皮细胞功能异常，上述变化可导致新生血管产生，而新生血管及增生的纤维组织牵拉视网膜，引起视网膜脱离，从而影响患者的视力，严重者甚至失明[9]。

PRP是治疗DR的常用手段，激光治疗期间，视网膜色素上皮吸收激光能量，能量转化为热量，该部分升温后可使蛋白质凝固变性导致组织萎缩，替换了消耗血氧较高的视杆、视锥细胞，降低视网膜耗氧量，进而达到减少新生血管形成的目的[10]。单次大量视网膜激光治疗容易诱发炎症反应，加重黄斑水肿，故本研究采用分次PRP治疗。然而，临床实际中发现，PRP治疗期间可能引起Bruch膜破裂，造成新生血管增生，在临床治疗DR治疗中存在一定局限性，严重者可能出现PRP治疗中断的情况。雷珠单抗是一种人源性的重组单克隆抗体片段，因血管内皮生长因子A（VEGF-A）和VEGFR-1和VEGFR-2受体结合会造成与血管内生长因子有关细胞大量增加并产生新生血管，新生血管增加到一定量就会出现视网膜水肿、出血及渗出，而雷珠单抗的具体作用是它与VEGF的异构体具有较高的亲和力，本该与VEGF-A结合的两种受体与药物结合导致VEGF-A无法与受体结合，从而降低了新生血管的生成，该药物早先用于治疗年龄相关性黄斑变性，后期依次获批的适应症说明其对治疗因新生血管形成引起的视网膜及脉络膜病变亦十分有效，且目前抗VEGF被推荐为糖尿病性黄斑水肿一线治疗方式，可有效改善CMT值，而最终提高患者视力。

本研究研究结果显示，两组治疗后在3月、5月时检测的CMT、BCVA、MD水平情况均有改善，且观察组改善更加显著（P＜0.05），说明玻璃体腔注射雷珠单抗联合PRP治疗DR在降低CMT和改善视力水平方面更具优势。潘竹娟等[11]指出，PRP联合雷珠单抗、曲安奈德两种药物玻璃体腔注射治疗可以有效改善BCVA、CMT，且未发现青光眼、眼内炎、视网膜脱离等严重并发症，与PRP单独治疗相比更安全有效。邹红等[12]指出，PRP联合雷珠单抗治疗DR可以在一定程度上改善患者的黄斑水肿；本研究结果与上述研究结果一致。本研究两组治疗前和治疗1月CMT、BCVA、MD比较有所改善，但差异无统计学意义（P＞0.05），考虑单纯PRP治疗Ⅲ期（重度非增殖）及Ⅲ期以上DR，引起相应病理生理改变，部分患者可表现为短期内反应性黄斑区水肿加重及视敏度轻度下降，故早期病情控制效果欠佳，短期内无法显著改善黄斑水肿、视力水平，单一短期临床应用存在局限性。

综上所述，玻璃体腔注射雷珠单抗联合PRP治疗DR能够发挥相互协同作用，可以有效改善患者最佳矫正视力和平均视野缺损，减少黄斑中心凹视网膜厚度。本研究局限之处在于样本量少，研究时间短，临床研究结果可能存在偏倚，后续有待进一步开展大范围、多中心、前瞻性研究，提高研究结果客观性。