慢性肾脏病患者的疫苗接种

李贵森

慢性肾脏病(CKD)患者,由于疾病本身或治疗影响,易发生各种感染,增加住院率;患者感染后更容易发展为重症,是其最常见的并发症和死亡原因之一。因此,积极预防CKD患者并发感染非常重要。尽管CKD患者对疫苗的反应受损,但免疫接种具有良好的安全性和预防效果,仍然是预防CKD感染最重要的一个组成部分。

多个指南强调,CKD患者应进行适龄免疫接种,同时加强对乙型肝炎(简称乙肝)、流感和肺炎球菌等疫苗的接种。本文就CKD患者疫苗接种的几个问题进行分享和探讨。

为什么要特别关注CKD疫苗接种

多种因素可导致CKD患者出现免疫抑制状态,包括先天性和适应性免疫系统功能障碍、慢性炎症、内皮细胞功能障碍、尿毒症毒素等,以及激素、免疫抑制剂、生物制剂和透析等治疗的影响。与健康人相比,CKD患者,尤其是晚期CKD和(或)使用免疫抑制剂的患者,注射疫苗后血清转化率低,抗体滴度低,免疫后的持续反应也更低。如在接种4剂大剂量乙型肝炎病毒(HBV)疫苗后,血清转化率随着肾脏疾病的进展而降低,CKD G3～G4期患者为89.7%,终末期肾病(ESKD)患者中仅44.3%,而健康对照组为96.2%。提示CKD患者应当早期(如透析前或者CKD早期)进行疫苗接种。

但遗憾的是,缺乏充分研究以比较不同分期CKD患者,尤其是早期CKD(1～3期)接种疫苗的成本效益和临床效果,患者在透析开始前进行免疫接种的最佳时机还无法确定,但原则上若无禁忌证,应当尽早接种。其次,肾脏疾病患者,包括肾移植后,如果有明显免疫功能异常,或者需要使用激素、免疫抑制剂或生物制剂(如CD20抗体),这些患者应当避免接种活疫苗。

临床常用疫苗接种的应用推荐

根据改善全球肾病预后组织(KDIGO),美国免疫实施咨询委员会(ACIP)和日本《标准透析操作和感染预防指南》等,对于常用几种疫苗作出了推荐。

HBV疫苗多个CKD相关指南都特别重视HBV感染。我国HBV感染很常见,我们检测发现维持性血液透析患者中有一半表现为HBsAg(-)但HBcAb(+),表明既往发生过感染,其中有少数患者为隐匿性HBV感染,即HBV DNA阳性,也是中心潜在的传染源。

指南推荐,所有透析患者,在开始透析治疗之前应检测HBs抗原、抗体,必要时检测HBV DNA。一旦开始透析,疫苗的免疫原性对透析患者就会降低。因此,可能转入透析的CKD患者应提前接种HBV疫苗。对于CKD G1～G3期的患者,如果无特殊情况,HBV疫苗使用与普通人群相同。CKD G4～G5期患者有进展性肾病的风险时,如果HBsAb(-),应注射HBV疫苗;接受透析但尚未免疫的患者应注射HBV疫苗。

患者HBsAg(-),HBsAb效价>10 mIU/mL,被认为对乙肝有足够的免疫,无需接种。HBsAb(-)者,应进行3次HBV疫苗接种。对于没有充分免疫反应者,应再追加接种3次。应对所有CKD患者持续动态监测HBsAb水平,当其效价≤10 mIU/mL时,应追加进行一次疫苗接种。

流感疫苗CKD患者罹患流感会增加并发症及死亡风险。透析患者中,流感疫苗的血清保护也可达30%～80%。因此,无论CKD患者是否接受透析或肾移植,成年人每年都应接种流感疫苗;建议65岁或以上的患者接种大剂量流感疫苗。

肺炎球菌疫苗肺炎是ESKD患者中仅次于血流感染的第二常见感染,显著增加其不良预后和死亡风险。肺炎链球菌仍然是最常见的病原菌。对于非透析、维持性透析和移植的CKD患者均推荐接种肺炎球菌疫苗,移植患者在65岁时推荐重复接种。肾病综合征患者或需要免疫抑制的肾脏病患者也推荐接种肺炎球菌。

根据上述指南建议,表1概括了常见一些疫苗在CKD患者中的应用推荐。

表1 成人肾脏病患者疫苗接种推荐

CKD患者能否接种新冠疫苗

目前正值新冠病毒全球大流行,肾脏病患者感染后更容易发生重症。疫苗对于CKD患者的安全性和效果如何?近期国际上有些关于接种新冠疫苗接种后肾脏疾病活跃的病例报道,但数量少,且难以证明存在直接因果关系。已有较大样本的队列研究和荟萃分析显示,新冠疫苗在CKD患者中表现出良好的安全性,新发或复发的免疫介导肾脏病的风险非常低。

针对CKD患者的SENCOVAC前瞻性队列研究,纳入1 746例患者,其中血液透析1 116例、腹膜透析171例、非透析CKD患者176例和肾移植受者283例。98%的患者接种了mRNA疫苗。28 d时,95%的患者出现抗棘突蛋白抗体,表现出良好的保护性；但是3月时该队列患者体液反应有所下降，且透析和移植人群抗体滴度低于健康人。

CKD患者对新冠疫苗免疫应答较低,可能与疾病本身、激素和免疫抑制使用、透析治疗等有关。在接受大剂量糖皮质激素、利妥昔单抗、霉酚酸酯和其他免疫抑制剂(如环磷酰胺)的患者中,疫苗的体液免疫应答受损或缺失。因此,需要合理安排药物使用和接种疫苗之间的时间关系:如利妥昔单抗治疗后,只有在B细胞开始恢复,才能出现疫苗的体液免疫应答。

CKD患者感染新冠病毒后重症和死亡的风险大增,因此,英国肾脏病协会和美国肾脏病基金会等均发表声明呼吁优先给CKD患者接种新冠疫苗。欧洲免疫肾病工作组和欧洲血管炎工作组建议免疫介导肾病患者遵循国家疫苗接种指南,可考虑基于抗体测量采用增强剂量。我国《新冠病毒疫苗接种技术指南》也明确,对于CKD患者应当接种疫苗,仅对慢性疾病的急性发作期,或未控制的严重慢性病患者作为接种的禁忌证。

新冠疫苗包括灭活疫苗,纯化病毒成分疫苗(也叫重组亚单位疫苗),携带致病基因的复制缺陷型病毒载体疫苗,以及mRNA疫苗。肾病患者通常免疫系统受损,应避免使用活的复制病毒载体疫苗，但复制缺陷型病毒载体疫苗和mRNA疫苗可安全使用。与灭活疫苗相比,mRNA疫苗和病毒载体疫苗都具有诱导平衡体液和T细胞免疫的优势。对于接种疫苗后血清转化和(或)T细胞免疫无诱导或诱导较弱的患者,可考虑额外增强剂量、使用不同的疫苗或呼吸道黏膜疫苗接种。必要时可监测接种后抗体水平，以确定最佳免疫计划。因此目前国内推荐的“加强针”计划,CKD患者可以积极接种;甚至将来可能考虑序贯接种。但目前尚无CKD患者长期疫苗安全性、免疫原性和保护效力的数据;影响某些亚组患者接种决定的具体问题也需要解决。对于患有活动性自身免疫疾病的患者,应优先治疗原发病,推迟接种疫苗。

我们现在能够确定很多疫苗,包括新冠疫苗,在CKD患者中接种安全有效,但需要更多数据来确定这些免疫接种和其他免疫接种在该人群中的临床疗效,并确定最佳剂量和给药时间。临床要重视在透析或移植开始之前进行免疫接种可能会有好处。对于新冠疫苗,长期效果和接种方案还需要进一步研究。