伏立康唑不同途径给药抗肺结核并发肺曲霉菌病的效果分析

闫莎莎

（河南省郑州市第六人民医院胸膜炎科 郑州 450015）

肺结核（Tuberculosis,TB）是器官结核病的常见类型，占结核病的80%~90%，可损伤机体免疫功能，易导致真菌感染，诱发肺曲霉菌病（Pulmonary Aspergillosis,PA）[1~2]。相关研究显示，TB并发PA易造成误诊，增加治疗难度，有较高的病死率[3]。因此，确诊后应及时采取有效的干预措施。伏立康唑为广谱类真菌抗生素，抗真菌活性较强，尤其对曲霉菌效果更好。伏立康唑的常见的给药途径为口服，具有操作简单、起效迅速等优势，但肠道代谢会造成药效流失，影响治疗效果[4]。随着临床研究的不断深入，序贯疗法在临床的应用逐渐广泛，能优化治疗机制，提高疗效。基于此，本研究选取126例TB合并PA患者为研究对象，分组探讨伏立康唑序贯疗法的临床优势。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 基线资料 本研究经医院医学伦理委员会审核批准（批号：2019-003-007）。选取2019年7月至2022年2月收治的126例TB并发PA患者为研究对象。结合X线影像检查、结核菌素皮肤试验（TST）、临床症状，符合肺结核基层诊疗指南（实践版·2018）[5]中TB相关诊断。X线：呈现片状、结节或钙化阴影，密度不均匀；TST：注射结核菌纯蛋白衍生物，皮肤硬结直径≥5 mm为阳性；临床症状：结核中毒症状（体质量减轻、盗汗、食欲不振、乏力、低热等），咳痰、咳嗽＞2周或咳血；符合2016美国感染病学会（IDSA）临床实践指南更新版（曲霉病的诊断和管理）[6]中PA相关诊断，并经支气管镜、痰液培养确诊。纳入标准：年龄23~50岁；患者均初次感染曲霉菌；对研究相关药物无过敏；患者无认知功能异常或精神疾病，签署知情同意书。排除标准：心、肝、肾功能严重障碍者；恶性肿瘤确诊者；其他病原菌引起的肺部感染者；妊娠或哺乳期女性；近期服用免疫抑制剂者。采用随机法进行分组。两组基线资料、对比、无显著差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组基线资料比较（）

表1 两组基线资料比较（）

基线资料 研究组（n＝63） 常规组（n＝63） χ2/t P性别[例（%）]年龄（岁）TB病史（年）体质量指数（kg/m2）肺结核类型[例（%）]吸烟史（年）男女原发性肺结核继发性肺结核血性散播性肺结核41（65.08）22（34.92）35.74±5.72 4.54±1.05 22.81±1.28 18（28.57）36（57.14）9（14.29）17.56±4.82 39（61.90）24（38.10）36.49±5.22 4.82±1.07 23.07±1.47 20（31.75）33（52.38）10（15.87）18.39±5.74 0.137 0.769 1.482 1.059 0.288 0.879 0.711 0.444 0.141 0.292 0.866 0.381

1.2 治疗方法 两组均给予对症治疗，包括止咳、化痰、营养支持、抗菌等。在此基础上，常规组给予伏立康唑片（注册证号H20150052）口服，200 mg/次，2次/d。研究组给予伏立康唑序贯疗法：静脉滴注注射用伏立康唑（国药准字H20058962），初始剂量6 mg/kg，2次/d，次日开始剂量为4 mg/kg，2次/d，治疗2周后改为口服伏立康唑片，用法用量同常规组。治疗期间，医师需根据患者病情调整用药剂量。随访2个月。

1.3 观察指标 （1）临床疗效。显效，治疗后临床症状及体征消失或基本消失，实验室、影像检查均显示正常，TST显示皮肤硬结直径＜5 mm；有效，治疗后临床症状及体征较治疗前减轻，影像检查阴影病灶减小，实验室结果轻微异常；无效，未达上述标准或病情较治疗前加重。治疗总有效率＝（显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）炎症介质。抽取患者5 ml静脉血，室温静置30 min，采用全自动血型分析仪IH-1000（生产厂家：伯乐公司，规格：IH-1000，批准文号：20163222578）对3 ml静脉血进行离心操作，取上层血清-70℃冷藏待测。采用酶联免疫法（ELISA）测定血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-8（IL-8）、C反应蛋白（CRP）。试剂盒购于北京北方生物技术研究所有限公司。余下2 ml静脉血给予抗凝干预，采用全自动血沉仪（生产厂家：ALIFAX公司，规格：Roller 20，批准文号：20162221113），通过魏氏法测定红细胞沉降低率（ESR）。（3）免疫功能。采用免疫比浊法测定血清免疫球蛋白IgA、IgM、IgG水平。试剂盒购于四川迈克生物科技股份有限公司。（4）肺功能：采用肺功能测试系统（生产厂家：德国Vaire，规格：MasterScreen SeS，批准文号：20152070346）测定治疗前后肺动态顺应性（Cdyn）、响应频率（Fres）、气道阻力（RAW）、气道峰压（PIP）。（5）不良反应发生情况。记录两组呕吐恶心、肝功能异常、视力障碍、精神兴奋等不良反应发生情况。

1.4 统计学分析 采用SPSS22.0统计学软件分析数据，计数资料用%描述、行χ2检验；计量资料用（）描述，行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 研究组治疗总有效率（92.06%）高于常规组（76.19%）（P＜0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组炎症介质水平比较 治疗前，两组TNF-α、IL-8、CRP、ESR水平比较无显著差异（P＞0.05）；治疗后，两组TNF-α、IL-8、CRP、ESR水平均较治疗前明显下降，且研究组低于常规组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组炎症介质水平比较（）

表3 两组炎症介质水平比较（）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05。

ESR（mm/h）治疗前 治疗后研究组常规组组别 n TNF-α（pg/ml）治疗前 治疗后IL-8（pg/ml）治疗前 治疗后CRP（mg/L）治疗前 治疗后63 63 t P 75.39±10.39 72.83±11.42 1.316 0.191 24.49±4.38#32.72±5.33#9.469 0.000 249.72±43.59 253.87±47.63 0.510 0.611 88.42±15.37#107.49±16.37#6.741 0.000 54.93±8.49 56.42±8.55 0.982 0.328 18.73±4.68#25.54±5.44#7.532 0.000 45.39±4.82 46.43±4.79 1.215 0.227 11.58±3.44#16.47±3.64#7.750 0.000

2.3 两组免疫功能比较 治疗前两组IgA、IgM、IgG水平比较无显著差异（P＞0.05）；治疗后，两组IgA、IgM、IgG水平均较治疗前升高，且研究组高于常规组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组免疫功能比较（g/L，）

表4 两组免疫功能比较（g/L，）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05。

IgG治疗前 治疗后研究组常规组组别 n IgA治疗前 治疗后IgM治疗前 治疗后63 63 t P 1.17±0.24 1.15±0.23 0.478 0.634 1.52±0.31#1.39±0.28#2.470 0.015 0.95±0.22 1.02±0.27 1.595 0.113 1.49±0.43#1.28±0.31#3.144 0.002 7.92±1.24 8.01±1.31 0.396 0.693 10.11±1.28#9.41±1.19#3.179 0.002

2.4 两组肺功能比较 治疗前，两组Cdyn、Fres、RAW、PIP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组Cdyn较治疗前升高，Fres、RAW、PIP较治疗前下降，且研究组Cdyn高于常规组，Fres、RAW、PIP低于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组肺功能指标比较（）

表5 两组肺功能指标比较（）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05。

PIP（cm H2O）治疗前 治疗后研究组常规组组别 n Cdyn（ml/cm H2O）治疗前 治疗后Fres（Hz）治疗前 治疗后RAW[cm H2O/（L·s）]治疗前 治疗后63 63 t P 23.65±5.31 24.13±5.44 0.501 0.617 32.78±6.13#29.45±5.79#3.135 0.002 24.53±6.53 23.89±6.42 0.555 0.580 18.54±4.37#20.73±4.08#2.907 0.004 22.73±3.72 23.15±3.49 0.654 0.515 12.58±2.77#14.31±2.81#3.480 0.001 32.31±4.59 32.46±5.47 0.167 0.868 18.94±2.63#20.49±3.15#2.998 0.003

2.5 两组不良反应发生情况比较 研究组不良反应发生率与常规组比较无显著性差异（P＞0.05）。见表6。

表6 两组不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

TB是常见的呼吸道传染性疾病，以咯血、呼吸困难、神疲乏力等为主要表现，其迁延难愈、治疗难度较大，可对患者身体健康及生活质量造成严重影响[7]。TB患者免疫功能下降，易诱发真菌感染，且以曲霉菌感染居多，会导致肺组织损伤和肺功能衰竭，严重可致患者死亡，相关研究显示[8]，PA患者病死率超过80%。伏立康唑为现阶段临床治疗PA患者常用的抗真菌药物，通过减少麦角固醇生物合成，抑制多种曲霉菌，同时改善病原菌细胞膜通透性，促进病原菌凋亡[9~10]。然而临床关于伏立康唑的使用方式仍然存在一定争议。

有研究显示，侵袭性肺曲霉病患者采用伏立康唑序贯疗法能提高安全性，有效率为96.97%[11]。姚奇等[12]研采用伏立康唑序贯疗法治疗肺曲霉病临床疗效为92.70%。本研究中，治疗后研究组总有效率为92.06%，与上述研究基本一致，提示伏立康唑序贯疗法在治疗PA方面具有显著优势。序贯疗法中，通过静脉给药能维持较高的血药浓度，且半衰期较长；而口服药物代谢较速度快，起效迅速，两种方式联合能优化抗菌机制，进而提高治疗效果。在安全性方面，两组不良反应发生率比较无显著差异，可能与样本量较小有关，但研究组略低于常规组。提示伏立康唑序贯疗法具有一定的安全性。

曲霉菌感染会导致机体代谢功能失调，使炎症介质TNF-α、CRP、IL-8、ESR异常表达，激发炎症反应，且炎症介质表达程度与感染程度密切相关。炎症反应损伤正常组织，会导致免疫功能发生变化，机体免疫功能不仅与机体感染程度密切相关，且能反映患者预后[13]。免疫球蛋白是免疫功能重要组分，在机体免疫监视、免疫防御、免疫自稳中均能发挥重要作用[14]。其中IgA通过介导改善细胞黏膜吞噬功能；IgG通过血管间隙改善机体免疫功能；IgM能激活补体，可介导补体促进吞噬作用。本研究显示，治疗后，研究组炎症介质水平、免疫功能均优于常规组，研究组Cdyn高于常规组，Fres、RAW、PIP低于常规组。提示伏立康唑序贯疗法能有效降低机体炎症反应程度，减轻正常组织损伤，改善患者免疫功能，进而促进肺功能的改善。

综上所述，TB并发PA患者采用伏立康唑序贯疗法能有效控制炎症反应，改善患者机体免疫功能及肺功能，提高临床疗效，且有较高的安全性。