曲美他嗪联合复方丹参片治疗冠心病合并2型糖尿病患者疗效及其心肌保护机制*

麦瑞林 程芬 陈巧露 丘文干 邱力哲 黄进强

（广东省东莞市企石医院内二科 东莞 523500）

冠心病（CHD）合并2型糖尿病（T2DM）属于临床常见疾病，其中糖尿病导致的胰岛素抵抗、脂代谢紊乱及凝血系统异常等参与CHD的病理进程[1]，两者的发病机制有多种危险因素共存，在增加心血管事件和死亡率方面可产生疾病乘积效应，严重影响患者生活质量并加重家庭和社会经济负担。因目前常规药物相关不足导致临床应用往往受限，曲美他嗪（TMZ）作为心肌细胞保护剂可改善心肌葡萄糖的代谢作用，提高缺血阈值，改善血管内皮功能，并且不影响血流动力学，这些独特的药理学优势可弥补目前常规药物的不足，但TMZ长期应用容易影响患者耐受性，同时与常规药物治疗联合应用后影响患者服药依从性[2]，因此临床需寻找合适的辅助治疗方案改善患者疗效。复方丹参片属于中成药，具有活血化瘀、理气止痛的功效，研究表明丹参可改善患者心肌缺血缺氧情况[3]，本研究探讨TMZ联合复方丹参片治疗CHD合并T2DM患者的临床治疗效果及其心肌保护作用。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年3月至2022年3月医院收治的70例CHD合并T2DM患者作为研究对象，随机分为对照组和观察组，各35例。对照组男20例，女15例；年龄45～73岁，平均年龄（56.62±6.85）岁；空腹血糖值（5.90±1.25）mmol/L，餐后2 h血糖值（9.85±1.70）mmol/L；病程2～7年，平均（4.26±1.12）年；体质量指数（25.27±1.06）kg/m2；心绞痛分级：Ⅰ级12例、Ⅱ级16例、Ⅲ级5例、Ⅳ级2例。观察组男21例，女14例；年龄46～72岁，平均年龄（57.50±5.82）岁；空腹血糖值（5.82±1.16）mmol/L，餐后2 h血糖值（10.12±1.65）mmol/L；病程2～8年，平均（4.31±1.05）年；体质量指数（25.33±0.96）kg/m2；心绞痛分级：Ⅰ级11例、Ⅱ级16例、Ⅲ级6例、Ⅳ级2例。两组性别、年龄、血糖水平、病程、体质量指数、心绞痛分级等一般资料对比无显著差异（P＞0.05），具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会审批通过。纳入标准：CHD符合第8版《内科学》[4]的诊断标准，T2DM符合《中国2型糖尿病防治指南》[5]的诊断标准；自愿接受相关治疗；依从性较好；理解和沟通功能正常；无复方丹参片或TMZ等相关药物过敏史。排除标准：肝、肾功能或甲状腺功能异常；先天性心脏病、心功能Ⅱ级以上；有家族性高血脂或其他内分泌疾病；处于妊娠期；合并恶性肿瘤或精神系统疾病。

1.2 治疗方法 两组均给予CHD和T2DM的常规治疗，如给予抗血小板聚集药物、β受体阻滞剂、调脂和硝酸酯类等常规药物，对照组在常规治疗基础上给予盐酸曲美他嗪片（国药准字H20083596）口服，20 mg/次，3次/d。观察组在对照组基础上联合复方丹参片（国药准字Z44023372）口服，3片/次，3次/d。两组均治疗12周。

1.3 观察指标及评价标准 比较两组临床疗效、不良反应、脂蛋白a（LPa）、同型半胱氨酸（Hcy）、尿酸（UA）和凝血功能[活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）]。（1）参考《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》[6]判断患者治疗后的临床疗效。显效：治疗后患者症状完全或基本消失，心绞痛发作频率减少80%以上，且心电图完全或基本恢复正常；有效：治疗后患者症状有所减轻，心绞痛发作频率减少50%及以上，心电图下移的ST段回升0.05 mV以上（但尚未达到基线水平），倒置或低平的T波变直立或变浅幅度超过25%；无效：治疗后患者症状和心绞痛频率无改善，心电图无变化或T波、ST段未达到上述改善程度。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）两组患者分别于治疗前及治疗12周后抽取晨起空腹静脉血6 ml，检测LPa、Hcy、UA和凝血功能（APTT、FIB）。其中LPa、UA采用西门子公司Dimension Clinical Chemistry System及FLEX Reagent Cartridge试剂盒检测；Hcy采用北京华宇亿康生物工程技术公司酶循环法试剂盒检测；APTT和FIB采用Stago公司的STA-Compact Max全自动血凝分析仪及配套试剂盒检测。（3）观察并记录患者治疗期间出现胃肠道不适、头晕、失眠、皮疹等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS25.0软件分析，计数资料以%表示，采用χ2检验；计量资料以（±s）表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果对比 观察组总有效率为94.29%，高于对照组的77.14%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗效果对比[例（%）]

2.2 两组治疗前后LPa、Hcy、UA和凝血功能对比治疗前两组LPa、Hcy、UA和凝血功能比较未见明显差异（P＞0.05）；治疗后两组LPa、Hcy、UA和凝血功能（APTT、FIB）均优于治疗前，且观察组LPa、Hcy、UA、FIB均低于对照组，APTT较对照组延长（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后LPa、Hcy、UA和凝血功能对比（±s）

表2 两组治疗前后LPa、Hcy、UA和凝血功能对比（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

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2.3 两组不良反应发生情况对比 观察组不良反应发生率为2.86%，低于对照组的17.14%（P＜0.05）。见表3。

表3 两组不良反应发生情况对比[例（%）]

3 讨论

随着我国人口老龄化，CHD和糖尿病的发病率、致残率和病死率逐年攀升，临床研究表明，T2DM是一种代谢性疾病，是CHD的等危症[7]。T2DM患者存在高血糖、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱及凝血系统异常等多种高危因素共同参与动脉粥样硬化（AS）的进程。循环标志物作为心血管疾病独立危险因素成为研究热点之一，LPa、Hcy、UA等作为独立危险因素参与CHD病理进程[8]，其中LPa参与AS机制主要通过介导炎症反应、抑制纤维蛋白溶解、促进血栓形成；Hcy则通过损伤血管内皮结构或功能，促进血管平滑肌细胞增殖、迁移，血小板聚集，增加纤维蛋白酶生成及干预脂质代谢等多种途径引起缺血性心血管疾病；UA与心血管疾病关系日益受到重视，并可以预测CHD的发生；首先，UA因物理溶解度低可直接引起血管内皮功能紊乱，促进血管平滑肌细胞增生，促使血小板黏附、聚集，同时刺激炎症细胞因子分泌介导炎症反应以及激活活性氧引起血管氧化损伤[9]；但研究发现UA呈“U”型曲线效应[10]，过高或过低都会带来不良预后，因此临床上需要发挥中西医结合多靶点的综合调控优势以维持UA在适当的范围内。此外，T2DM患者由于血糖、血脂及蛋白质的代谢紊乱引起血小板聚集和FIB升高，导致循环系统呈高凝状态，与其他危险因素共同参与CHD进程。

临床上T2DM和CHD常被同时发现，因以上“共同土壤”的发病机制，导致CHD合并T2DM患者发病早、病变重及进展快。因此，临床应采取以控制血糖为主要目标的防治原则，有效控制多重危险因素以改善患者预后为目标。但目前临床常规药物如β受体阻滞剂、硝酸酯类、钙离子拮抗剂等药物并不能提高缺血阈值,同时因影响血流动力学和相关副作用，导致CHD合并T2DM老龄患者应用受限。欧美关于稳定型心绞痛各治疗指南均明确指出TMZ作为改善心肌能量代谢类药物被广泛用于治疗心绞痛，由于CHD合并T2DM的患者存在心肌葡萄糖利用效率下降，而TMZ则可在能量代谢层面上优化心肌细胞的葡萄糖代谢，同时改善血管内皮功能，并且不影响血流动力学，因而更适合应用于该类患者的长期治疗[11]。基于目前常规药物相关不足和TMZ优势，结合中医药多靶点、低副作用特点，充分发挥中西医结合优势，本研究开展TMZ联合复方丹参片治疗该类患者的临床研究。CHD属于中医学“胸痹”范畴，糖尿病属于“消渴”范畴，两者均可导致正气虚弱、痰浊闭塞、瘀阻血络等情况，故当活血化瘀、通络止痛。复方丹参片根据中医基础理论由丹参、三七和冰片配伍而成，具有活血化瘀、理气止痛的功效；药理研究表明[12]丹参含丹参酮具有抑制血小板聚集、抗凝、调脂、拮抗钙离子和抑制成纤维细胞增生和抑制炎症因子释放的作用，发挥心肌保护作用；三七含人参皂苷、三七皂苷，可抑制血小板活性，清除氧自由基，保护内皮细胞，减轻心肌缺血再灌注损伤；冰片含龙脑，具有消炎止痛作用。全方具有改善血液循环，增加缺血时心肌血供，同时降低心肌耗氧量，抗炎抗凝，加强心肌收缩等多途径、多层面作用。国内相关研究显示复方丹参制剂缓解心绞痛症状的有效率和心电图改善程度均接近甚至优于硝酸酯类药物，并可降低FIB水平，改善血液流变学[13～14]；临床Meta分析显示[15]，复方丹参制剂联合TMZ治疗心绞痛的疗效显著优于常规TMZ治疗的对照组（87.6%VS 66.3%），显著减少心绞痛频率、ST段下移幅度和导联数，而且具有良好的耐受性和安全性。本研究结果显示，在改善患者心绞痛频率、心电图等临床疗效上，观察组总有效率（94.29%）高于对照组（77.14%），且不良反应发生率（2.86%）低于对照组（17.14%），说明TMZ联合复方丹参片可提高该类患者的临床疗效，并具有较高的安全性，与目前临床Meta分析一致。分析原因得益于TMZ能提高缺血心肌的葡萄糖代谢效率，且不影响血液流变学，联合复方丹参片能显著改善凝血功能和血液流变学[16～17]，两者联合治疗可弥补常规治疗的不足，并具有协同改善心肌缺血缺氧的作用，如丹参素在心肌缺血时扩张血管增加血流并保护线粒体呼吸链功能和清除氧自由基，同时降低氧耗量，与TMZ作用机制类似，两者联合具有协同作用[18]，从而能在短期内提高疗效。

本研究结合CHD合并T2DM患者的病理机制特点，选取以代谢组学和凝血功能层面相关高危因素为切入点，联合检测LPa、Hcy、UA和凝血功能（APTT、FIB）变化。结果显示，治疗前，LPa、Hcy、UA和FIB处于较高水平，提示该类患者Hcy、UA含量提高，通过损伤血管内皮结构或功能，促进血管平滑肌细胞增殖、迁移，血小板聚集，增加纤维蛋白酶生成及影响脂质代谢，LPa则在上述危险因素损伤动脉结构或功能基础上，与血管内皮紧密结合，并促进炎症反应、抑制纤维蛋白溶解；治疗前凝血功能（APTT、FIB）指标表明该类患者血液循环处于高凝状态，上述多重危险因素共同促进冠状动脉粥样硬化进程。临床上合并T2DM的CHD患者由于神经敏感性降低而缺乏典型心绞痛症状，导致临床诊疗不能及时有效介入，本研究结果提示对于该类患者发生明显心肌重构之前或早期阶段，可望通过联合检测上述相关高危指标，应用于危险分层和病情评估等临床防治方面具有一定参考意义。与治疗前相比，两组LPa、Hcy、UA和凝血功能（APTT、FIB）均较治疗前明显改善，且观察组LPa、Hcy、UA和FIB均低于对照组，APTT较对照组延长（P＜0.05），表明复方丹参片联合TMZ可改善患者LPa、Hcy、UA及凝血功能而提高整体疗效，提示复方丹参片通过下调FIB、延长APTT在改善凝血功能层面上抑制血栓形成，而联合TMZ可协同改善患者代谢紊乱，主要表现为通过下调Hcy、UA和LPa以抑制上述多种危险因素致AS的乘积效应[19]，通过多途径发挥心肌保护作用，有望延缓心血管重构的进程以改善疾病预后。但本研究主要探讨治疗12周后临床疗效、代谢层面和凝血功能相关危险因素的影响，后期将适当延长疗程和选取相关心血管重构指标以更好探讨联合治疗对冠状动脉和心肌重构的影响；此外，联合治疗的具体作用通路机制以及各高危因素指标之间是否存在互相影响的机制等，值得进一步研究。

综上所述，CHD合并T2DM患者病情复杂、进展快，联合检测LPa、Hcy、UA及凝血功能相关高危指标，应用于疾病的危险分层和病情评估，协助临床及时采取有效防治措施具有一定临床意义。TMZ联合复方丹参片可通过降低LPa、Hcy、UA以及改善凝血功能以发挥心肌保护作用，具有疗效确切、副作用低的特点，可充分发挥中医药多途径、多靶点的优势，展望在常规治疗基础上中西医结合防治可“早期介入、全程参与”控制多重危险因素以改善疾病预后。