小剂量雷公藤多苷联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的临床观察

袁跃兴 陈爱珍 田畔 游崇登

（福建医科大学附属龙岩第一医院血液风湿科 龙岩 364000）

类风湿关节炎（RA）是临床常见的一种自身免疫性慢性疾病，发病率较高，患者临床表现以关节肿痛、晨僵、变形等为主，若未及时治疗，随着病情发展可出现关节畸形、肢体功能障碍，甚至导致残疾[1]。目前，临床对于RA患者的治疗以缓解关节症状、延缓病情进展为主，其中甲氨蝶呤是常见的治疗药物之一[2～3]。甲氨蝶呤具有抗炎、免疫抑制等作用，但长期使用不良反应较多，且单独使用疗效一般，因此需要联合其他药物使用[4]。雷公藤多苷属于免疫抑制剂之一，不仅抗炎作用较强，还具有祛风解毒、除湿消肿、舒筋通络等功效，近年来逐步应用于RA患者的临床治疗中，备受关注[5]。本研究从关节功能、临床症状、免疫功能、炎症反应及用药安全性等角度，探讨了小剂量雷公藤多苷、甲氨蝶呤联合治疗RA的临床疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月至2021年12月福建医科大学附属龙岩第一医院血液风湿科收治的60例RA患者，按随机数字表法分为两组。对照组30例，男12例，女18例；年龄25～72岁，平均（48.65±6.35）岁；合并疾病类型：糖尿病6例，高血压8例，冠心病5例；病程1～7年，平均（3.74±1.25）年；关节功能分级：Ⅰ级6例，Ⅱ级13例，Ⅲ级11例；平均体质量指数（23.69±2.24）kg/m2。研究组30例，男11例，女19例；年龄28～74岁，平均（48.27±6.04）岁；合并疾病类型：糖尿病5例，高血压9例，冠心病4例；病程1～8年，平均（3.87±1.33）年；关节功能分级：Ⅰ级7例，Ⅱ级14例，Ⅲ级9例；平均体质量指数（23.42±2.11）kg/m2。两组基线资料（性别、年龄、关节功能分级、病程、合并疾病类型及体质量指数等）比较具有良好均衡性（P＞0.05）。本研究经福建医科大学附属龙岩第一医院医学伦理委员会批准（2020伦审科研第83号）。

1.2 入组标准 （1）纳入标准：符合RA诊断标准者[6]；知情同意，依从性良好者；年龄18～75岁者；病程超过6个月，处于活动期者；关节功能分级为Ⅰ～Ⅲ级者。（2）排除标准：对雷公藤多苷、甲氨蝶呤等研究药物过敏者；近1个月使用过免疫抑制剂治疗者；合并恶性肿瘤、严重器质性病变、其他免疫系统疾病者；妊娠或哺乳期妇女；合并凝血功能障碍者；合并骨性关节炎者。

1.3 治疗方法 两组均给予一般治疗，主要包括：合理饮食，避免食用高胆固醇、高脂肪食物；口服吲哚美辛片（国药准字H35021027）治疗，50 mg/次，3次/d。对照组采用甲氨蝶呤片（国药准字H31020644）治疗，用法用量：口服，10 mg/次，1次/周。研究组采用小剂量雷公藤多苷片（国药准字Z42021212）联合甲氨蝶呤治疗，用法用量：小剂量雷公藤多苷口服，10 mg/次，3次/d；甲氨蝶呤口服，7.5 mg/次，1次/周。两组均治疗2个月。

1.4 观察指标（1）临床症状。分别于治疗前、治疗2个月后记录两组晨僵时间、关节肿胀数、关节压痛数及双手握力。（2）关节功能及疼痛程度。分别于治疗前、治疗2个月后采用DAS-28评分对两组关节功能进行评估，得分高关节功能差；疼痛程度采用视觉模拟评分（VAS）量表进行评估，总分0～10分，得分高疼痛重。（3）炎症反应。分别采集两组治疗前、治疗2个月后空腹静脉血8 ml，以3 500 r/min离心10 min，收集血清，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）水平，采用免疫散射比浊法检测类风湿因子（RF）水平。（4）免疫功能。分别于治疗前、治疗2个月采用免疫散射比浊法检测免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）水平。（5）不良反应。包括黏膜溃疡、腹痛及恶心等不良反应发生情况。

1.5 统计学处理 采用SPSS23.0软件处理数据，计量资料（临床症状相关指标、DAS-28、VAS评分、血清IL-1β、IL-6、RF、IgA、IgG水平）以（±s）表示，行t检验；计数资料用%表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症状 两组干预前临床症状各项相关指标比较无显著差异（P＞0.05）；治疗2个月后，两组晨僵时间均显著缩短，关节肿胀数、关节压痛数显著减少，而双手握力显著上升，且研究组改善幅度大（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床症状相关指标比较（±s）

表1 两组临床症状相关指标比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

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2.2 关节功能及疼痛程度 两组治疗前关节功能及疼痛程度相关指标比较无显著差异（P＞0.05）；治疗2个月后，两组DAS-28、VAS评分均显著降低，且研究组更低（P＜0.05）。见表2。

表2 两组DAS-28、VAS评分比较（分，±s）

表2 两组DAS-28、VAS评分比较（分，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

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2.3 炎症反应 治疗2个月后，两组血清IL-1β、IL-6、RF水平均显著降低，且研究组更低（P＜0.05）。见表3。

表3 两组炎症反应指标比较（±s）

表3 两组炎症反应指标比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

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2.4 免疫功能 两组治疗前免疫球蛋白指标比较无显著差异（P＞0.05）；治疗2个月后，两组免疫球蛋白指标均显著降低，且研究组更低（P＜0.05）。见表4。

表4 两组免疫球蛋白指标比较（g/L，±s）

表4 两组免疫球蛋白指标比较（g/L，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

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2.5 不良反应 研究组不良反应发生率（10.00%）与对照组（6.67%）相当（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应比较[例（%）]

3 讨论

RA是一种以炎性滑膜炎为主的自身免疫性疾病，发病原因较为复杂，多数学者认为与遗传、感染以及性激素等因素有关，若于短期内未能完全治愈，长期治疗易导致患者产生不良情绪，增加患者的身心负担及治疗难度[7～8]。RA的基本病理改变为滑膜炎和血管炎，由于滑膜血管异常增生，导致局部滑膜组织渗出物质增多，分泌大量炎症介质，诱发骨质破坏，同时累及关节周围肌肉、韧带、肌腱等组织，进而造成关节畸形和功能异常[9～10]。近年来，RA的规范治疗逐渐受到广大患者及临床医师的重视，目前临床上治疗RA的主要有糖皮质激素、非甾体抗炎药、生物制剂等[11～13]。但仍有部分RA患者病情不能得到有效控制，或因无法耐受药物毒副反应而停止治疗，而生物制剂疗效相对较好，不良反应少，但由于价格较为昂贵，不利于广泛推广使用[14～15]。因此，采用何种药物治疗RA，是目前临床研究的热点。

甲氨蝶呤是治疗RA的常用药物，属于一种叶酸还原酶抑制剂，具有较强的抗炎作用。甲氨蝶呤通过抑制四氢叶酸活性，减少嘧啶核苷酸、嘌呤核苷酸生物合成，抑制免疫细胞DNA的合成，发挥控制RA患者病情进展的作用。但单独使用甲氨蝶呤治疗RA疗效存在很大提升空间，且长期使用存在一定毒副作用。RA在中医学中属于“痹症、骨痹、历节”范畴，病机在于气滞血瘀，多因受到风寒湿热等邪气侵袭，导致气血失调，阻塞不通，气滞血瘀，进而产生关节肿胀、疼痛等症状。因此，RA的治疗原则为活血化瘀。针对上述病机，本研究在甲氨蝶呤的基础上联合小剂量雷公藤多苷治疗，结果显示，治疗2个月后，两组晨僵时间均显著缩短，关节肿胀数、关节压痛数显著减少，而双手握力显著上升，DAS-28、VAS评分均显著降低，且研究组改善幅度更大（P＜0.05）。提示该治疗方案可有效缓解症状，提高关节功能。分析原因为：雷公藤多苷提取自雷公藤根，具有活血化瘀、除湿消肿、祛风解毒等功效。现代药理研究表明[16]，雷公藤多苷具有抗炎、增强免疫等作用，可通过减少炎症介质释放，抑制细胞免疫及体液免疫反应。

临床发现，炎症介质和免疫细胞在RA的发病进程中均起着重要作用。本研究结果显示，治疗2个月后，两组血清IL-1β、IL-6、RF、IgA、IgG均显著降低，且研究组更低（P＜0.05）。表明该治疗方案可通过抑制炎症反应，改善免疫功能，抑制病情进展，促进身体恢复。另外，本研究结果发现，研究组不良反应发生率（10.00%）与对照组（6.67%）相当（P＞0.05）。说明该联合治疗方案不会显著增加不良反应，容易被患者所接受。因此，该联合治疗方案具有协同作用，可以从多机制、多靶点有效治疗RA，促进患者康复。但由于本研究收集样本数量少，来源较为单一，且未对该联合治疗方案对RA患者的远期复发情况及预后进行分析，这也是今后研究的方向。

综上所述，采用小剂量雷公藤多苷、甲氨蝶呤联合治疗RA疗效确切，可有效缓解症状，提高关节功能，减轻炎症反应，改善免疫功能，且未显著增加不良反应，具有广泛推广价值。