达英-35 加来曲唑在多囊卵巢综合征冻融胚胎移植内膜准备中应用价值

李三阳 郑文慧 王秋红

（1.郑州卫生健康职业学院，河南 郑州 450199；2.郑州大桥医院，河南 郑州 450000）

目前，冻融胚胎移植（FET）技术已被广泛应用于临床，多囊卵巢综合征（PCOS）患者一般不会选择新鲜周期胚胎，而是使用冷冻胚胎，以防止出现卵巢过度刺激综合征。PCOS 患者体内的促黄体生成素（LH）含量会出现异常，导致子宫内膜的早蜕膜化，使得内膜的耐受性降低，阻碍FET 的进行。因此，提高子宫内膜的容忍度，对提升胚胎种植成功有重要意义。研究发现，PCOS 病人口服避孕药后，LH 值会显著降低，损伤子宫内膜的容受性，影响妊娠。来曲唑是一种新型的芳香化酶抑制剂，其主要作用是抑制体内雌性激素的产生，促进排卵。本文探讨了达英-35 预处理后与联合来曲唑在内膜准备中的应用效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2020 年3 月至2022 年7 月我院行FET 的PCOS 患者180 例，根据内膜准备方案分为A、B 两组，每组90 例。其中：A 组年龄25～36 岁，平均（30.59±5.43）岁；不孕年限1～6 年，平均（3.08±0.55） 年；原发不孕70 例，继发不孕20 例；BMI（24.31±3.08）kg/m2，平均胚胎冷冻时间（4.09±1.60）月。B 组年龄24～36 岁，平均（30.21±5.52）岁；不孕年限1～7 年，平均（3.17±0.57）年；原发不孕71 例，继发不孕19 例；BMI（24.36±3.08）kg/m2，平均胚胎冷冻时间（4.23±1.60）月。两组一般资料相较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）均符合2003 年鹿特丹标准中PCOS 诊断标准[4]；（2）患者临床资料完整；（3）所有患者均为第一次行FET。排除标准：（1）夫妻双方存在染色体异常；（2）女方有复发性流产病史；（3）女方存在宫腔粘连及子宫内膜异位症者；（4）输卵管积水或其它器质性疾病。

1.3 方法

1.2.1 A 组 在病人经期出现阴道流血后2～3 d，予达英-35（德国拜耳公司）1 粒/d，连续21d，共2 个疗程。在停用药物月经来潮后3d 行B 超和性激素检测。来曲唑（江苏恒瑞医药有限公司）5 mg/天于月经来潮后3～5d 口服，月经第8 d，应用B 超检测卵巢中的卵泡和子宫内膜状况，并视具体的病情应用尿促性素。控制卵泡直径为16 mm 时，每天静脉抽血，直至卵泡直径为18 mm 且LH＞10 U/L，肌内注入HCG 10000 U，在排卵后使用地屈黄酮（美国雅培公司）30 mg/d，3d 后进行FET。

1.2.2 B 组 达英-35 使用方式同对照组，同时，应用传统雌孕激素制备内膜，戊酸雌二醇（德国拜耳公司）口服1mg/粒，1 次/d，5d 后接受B 超监测子宫内膜，超过8mm 时，按原来用量继续给药3d，若小于8mm，则提高用量至6～8mg，2 次/d，持续5～10d，直到内膜厚度到达8mm，再进行LH、雌二醇（E2）、P 水平测定。若P 浓度超过1nmol/L 则该周期无效。需予患者黄体酮（浙江仙琚药业有限公司）口服，60g/d，连续3d，同时予地屈孕酮（美国雅培公司）30mg/d，连续3d，3d 后予FET 干预。

1.4 观察指标 （1）妊娠判断：于FET 移植后14d 取血液行HCG 检测，判定HCG 超过50U/L 为阳性，于28d 后行阴道超声，可观测除孕囊认为其临床妊娠；（2）妊娠相关指标，记录患者周期取消率、临床妊娠率、早期流产率、异位妊娠率、早期出血率情况。（3）临床指标，记录观察两组治疗后子宫内膜准备天数、子宫内膜厚度、血清LH、睾酮（T）、雌二醇（E2）差异。

1.5 统计学方法 利用SPSS22.0 软件分析，计量资料用（±s）表示，治疗后子宫内膜增值天数、子宫内膜厚度采用独立样本t 检验；计数资料用（n，%）表示，周期取消率、临床妊娠率、早期流产率、异位妊娠率用χ2检验；P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后，植胚胎后结果比较 与B 组相比，A组子宫内膜厚度、临床妊娠率更高，周期取消率、临床妊娠率、早期流产率更低（P＜0.05）。见表1

表1 两组患者治疗后，植胚胎后结果比较（±s）（n，%）

表1 两组患者治疗后，植胚胎后结果比较（±s）（n，%）

组别 周期取消率 子宫内膜准备天数/d 子宫内膜厚度/mm 平均移植胚胎数/枚A 组 2.2（2/90） 12.4±2.05 11.28±0.85 1.8±0.3临床妊娠率51.1（46/90）B 组 12.2（11/90） 11.9±2.07 9.35±1.20 1.9±0.4 14.4（13/90）χ2 值 6.716 1.628 12.448 -1.897 27.458 P 值 0.010 0.105 ＜0.001 0.059＜0.001早期流产率2.2（1/46）23.1（3/13）7.007 0.008异位妊娠率2.2（1/46）0.0（0/13）0.287 0.592

2.2 两组妊娠成功与未妊娠临床各指标比较 与未妊娠者相比，A 组妊娠者子宫内膜厚度更高（P＜0.05）；与未妊娠者相比，B 组妊娠者E2 水平更高（P＜0.05）；与B 组妊娠者相比，A 组妊娠子宫内膜厚度、E2 水平更高（P＜0.05）。见表2

表2 两组妊娠成功与未妊娠临床各指标比较

表2 两组妊娠成功与未妊娠临床各指标比较

子宫内膜厚度/mm A 组 妊娠 46 12.1±0.91 11.4±2.20组别 n 子宫内膜准备天数/d E2/（pmol/L）1547.5±304.3平均移植胚胎数1.9±0.1未妊娠 44 11.9±0.99 9.3±1.25 1050.4±205.4 1.8±0.4 t 值 - 0.998 5.532 9.042 1.643 P 值 - 0.321 ＜0.001 ＜0.001 0.104 B 组 妊娠 13 12.1±1.00 9.58±2.00 1273.5±331.6 1.8±0.3未妊娠 77 11.9±0.99 9.40±1.861022.0±231.54 1.8±0.4 t 值 - 0.673 0.319 3.388 0.000 P 值 - 0.503 0.750 0.001 1.000组间妊娠患者比较 t 0.000 2.683 2.812 1.953 P 1.000 0.010 0.007 0.056组间未妊娠患者比较 t 0.000 -0.318 0.676 0.000 P 1.000 0.751 0.501 1.000

3 讨论

PCOS 是临床中常见的排卵障碍，大部分患者体内促黄体生成素（LH）含量都会出现不正常，对卵泡发育有较大影响。达英-35 的使用可帮助患者血清中LH、T、FAI 水平降低，能改善机体内分泌，提升排卵率[4]。但部分患者在内分泌干预后仍无法妊娠，此时就需用到体外受精-胚胎移植（IVF-ET）技术与其衍生技术冻融胚胎移植（FET）技术。PCOS 患者LH 水平长期处于高表达状态，会引起子宫内膜提前蜕膜化，降低胚胎的种植成功率[5]。

PCOS 病人的子宫内膜预备有促排卵期和人工周期两种，后者应用更广。来曲唑在生育领域应用频率较高，可促进卵泡发育，缩短诱导排卵时间，提高临床妊娠率的价值[6]。PCOS 患者治疗过程中，可能有雌激素水平偏低的情况，此时将来曲唑用量与次数减少，当卵泡直径发育至14mm 时加用小剂量的尿促性素，促进E2 的分泌及子宫内膜、卵泡发育，用HCG实施诱发排卵、口服地屈孕酮的应用，促进黄体分泌，减少过程中患者痛苦。

人工周期（HRT）时，子宫内膜的制备需要大量雌激素和孕激素，雌激素水平升高，会使生殖内分泌轴产生正反馈，诱导内源性LH 峰值，使子宫“种植窗”提前开启，使胚胎植入率降低；由于缺乏内源性黄体的支持，HRT 方案必须依赖于外源性黄体介入，这不仅会加重病人的痛苦，还会影响到胎儿的生长发育。本研究中，与B 组相比，A 组子宫内膜厚度更高，月经周期取消率更低，妊娠率更高，术后早期流产发生率更低。推测原因为，大部分PCOS 患者是在预处理后采用相应的药物准备子宫内膜，其中达英-35 是常用的预处理方法，它能调节机体的内分泌失调，促进雌激素和雌激素受体的结合，提高卵巢的反应能力，改善子宫内膜上皮细胞和间质增生，使得子宫内膜的厚度和血液流动状况与移植胚胎相吻合[7]。与未妊娠者相比，A 组妊娠者子宫内膜厚度更高；与未妊娠者相比，B 组妊娠者E2 水平更高；与B 组妊娠者相比，A 组妊娠子宫内膜厚度、E2 水平更高。提示子宫内膜厚度太薄对妊娠患者具有一定危害，主要是子宫内膜厚度是成功妊娠的重要条件之一，若过薄其容受性较差，不利于胚胎着床，A 组妊娠患者子宫内膜厚度显著高于B 组妊娠者，也提示来曲唑能对子宫内膜容受性发挥一定改善效果。

综上，达英-35 预处理联合来曲唑对多囊卵巢综合征患者冻融胚胎移植具有显著效果，可降低患者雄激素水平，提升临床妊娠率。