肝脏脂肪变及肝纤维化与冠状动脉病变程度的关系▲

吴长亮 兰小妍 吴江山 邹 军 李 霞 杨艳玲 招晓俊 黄杰安

(1 广西医科大学第二附属医院消化内科，广西南宁市 530007；2 广西国际壮医医院脾胃肝病科，广西南宁市 530201；3 广西医科大学，广西南宁市 530021；4 广西医科大学第二附属医院心内科，广西南宁市 530007)

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)和冠心病均是影响人类健康的常见疾病[1-4]。NAFLD是亚临床动脉粥样硬化或冠心病的独立危险因素，并与传统代谢危险因素有关[5-6]。FibroTouch作为评估肝脏脂肪变性及肝纤维化的国产肝脏瞬时弹性成像检查产品，可在影像的引导下，自动调整探头以降低皮下脂肪导致的信号衰减。目前，有研究显示，以MRI多回波水脂分离技术为金标准，FibroTouch所测得的脂肪衰减参数(fat attenuation parameter,FAP)在脂肪肝的定性和定量诊断方面具有较高的价值[7]。另外，FibroTouch对肝纤维化的诊断结果与FibroScan及肝穿病理诊断结果的一致性也较高[8]。目前，瞬时弹性成像技术已被广泛应用于评估慢性肝病患者，但关于应用该技术评估冠心病高危人群的肝脏脂肪变及肝纤维化的研究报告仍较少。本研究应用FibroTouch检测FAP与肝脏硬度测定(liver stiffness measurement,LSM)值，分析肝脏脂肪变、肝纤维化与冠状动脉病变程度的关系，以期为冠状动脉病变的筛查方法提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年11月至2019年6月期间因急性冠脉综合征、胸痛或心电图异常等原因在广西医科大学第二附属医院心内科首次接受冠状动脉造影的243例患者作为研究对象，其中男性166例、女性77例，年龄51～71(62.18±7.54)岁。纳入标准：住院期间同时接受FibroTouch检查者。排除标准：(1)饮酒量折合乙醇量男性>140 g/周(女性>70 g/周)；(2)存在病毒性肝炎、药物性肝病、肝豆状核变性、自身免疫性肝病、全胃肠外营养等可导致脂肪肝的特定疾病或因素；(3)服用糖皮质激素、他莫昔芬、甲氨蝶呤、丙戊酸钠等可能导致肝损害的药物；(4)近6个月内因心脑血管疾病等长期服用他汀类药物，或服用减肥药、二甲双胍等可能改善脂肪肝的药物；(5)合并肝脏恶性肿瘤、肝硬化、严重感染、胆道疾病、严重肺部疾病、充血性心力衰竭、肺心病。本研究已获得广西医科大学第二附属医院医学伦理委员会批准同意，且所有入组对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集：(1)收集患者的人口学资料，包括年龄、性别、体质指数、腰围、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史。吸烟被定义为每天吸烟≥1支，且连续吸烟时间>6个月；参照《中国高血压防治指南2018年修订版》[9]的诊断标准，高血压被定义为收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；参照《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[10]的诊断标准，糖尿病被定义为空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后随机血糖≥11.1 mmol/L。(2)收集患者入院时的实验室指标，包括ALT、AST、谷氨酰转移酶(gamma-glutamyl transferase，GGT)、总胆固醇、三酰甘油、LDL、HDL、空腹血糖、HbA1c、尿酸。

1.2.2 FibroTouch检查：FibroTouch购自无锡海斯凯尔医学技术有限公司。受检者平卧于检查床，双手置于头顶，向自身的左侧卧位，尽可能展开右侧肋间隙。首先使用二维凸阵探头进行定位，保证探头中心线下8.5 cm范围内尽可能为均匀的肝脏实质，无大血管、囊肿、结节、钙化灶、肋骨等。选取右侧腋前线与腋中线间的第7～9肋间，将探头置于定位点，保持与皮肤表面垂直，稍施压使探头压力处于合适范围后进行弹性测量。记录FAP值(dB/m)和LSM值(kPa)。典型超声图像及测量结果见图1。参照FibroTouch用户手册及既往的相关研究结果[11]，按FAP值和LSM值定义患者肝脏病变情况，其中FAP值<240 dB/m为阴性，240 dB/m≤FAP值<265 dB/m为轻度脂肪肝，265 dB/m≤FAP值<295 dB/m为中度脂肪肝，FAP值≥295 dB/m为重度脂肪肝(本研究中将中度脂肪肝、重度脂肪肝合并为中重度脂肪肝)，LSM值≥7.4 kPa提示存在肝纤维化。

图1 FibroTouch检查结果及超声图像

1.2.3 冠状动脉造影检查：采用Artis Q Ceiling数字减影血管造影机(Siemens公司)进行检查。于常规消毒皮肤及局部麻醉后，经股动脉穿刺置入导丝，沿导丝插入鞘管，建立血管内通道，沿外鞘送入6F冠状动脉造影导丝、导管至冠状动脉口，推注造影剂，进行冠状动脉造影检查。

1.2.4 冠心病的定义：根据患者的冠状动脉造影结果，将至少1支心外膜冠状动脉或冠状动脉主要分支血管狭窄程度≥50%定义为冠心病。

1.2.5 冠状动脉病变狭窄程度的评估：使用Gensini评分及血管评分评估冠状动脉病变的狭窄程度。(1)Gensini评分。根据冠状动脉的造影结果，以狭窄程度最严重的血管进行判断，如狭窄程度为100%计32分，狭窄程度为91%～99%计16分，狭窄程度为76%～90%计8分，狭窄程度为51%～75%计4分，狭窄程度为26%～50%计2分，狭窄程度为1%～25% 计1分。将相应病变血管得分乘以其对应的权重系数，其中右冠状动脉病变×1，左前降支的远段及左回旋支的中远段病变×1，左前降支的中段病变×1.5，左前降支及回旋支的近段病变×2.5，左主干病变×5。各病变血管得分乘以其对应的权重系数后，全部相加得到的总分即为Gensini评分[12]。根据Gensini评分，0～30分定义为轻度病变，31～60分定义为中度病变，>60分定义为重度病变。(2)血管评分[13]。根据冠状动脉造影结果进行评分。冠脉血管管腔狭窄达70%以上被认为是显著狭窄，根据显著狭窄的血管支数，评为0分、1分、2分、3分，其中0分表示没有冠脉血管管腔狭窄达70%以上，1分表示1支冠脉血管管腔狭窄达70%以上，2分表示2支冠脉血管管腔狭窄达70%以上，3分表示3支或3支以上的冠脉血管管腔狭窄达70%以上。

1.3 统计学分析 应用SPSS 23.0进行统计分析。正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较用两独立样本t检验；计数资料用例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用Kruskal-WallisH检验；采用多元线性回归模型分析可能影响患者Gensini评分、血管评分的因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料情况 243例患者中，174例被诊断为冠心病，其余患者仅表现为胸痛或存在心电图异常，但无冠状动脉病变。非冠心病与冠心病患者的年龄、性别、腰围、吸烟情况、合并糖尿病和高血压情况，空腹血糖水平、HbA1c水平、HDL水平、ALT水平、AST水平、GGT水平，以及FAP值、LSM值比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

表1 非冠心病与冠心病患者的基线资料比较

2.2 不同程度肝脂肪变患者的Gensini评分和血管评分比较 243例患者的Gensini评分为10.0～75.5(30.79±6.47)分、血管评分为0～3(1.84±0.55)分。不同程度肝脂肪变(无、轻度、中重度)患者的Gensini评分等级、血管评分比较，差异均有统计学意义(H=45.525、53.374，均P<0.001)，见表2、表3。

表2 不同程度肝脂肪变患者的Gensini评分比较[n(%)]

表3 不同程度肝脂肪变患者的血管评分比较[n(%)]

2.3 影响Gensini评分的单因素及多因素分析 以非冠心病与冠心病患者之间存在差异的指标作为参考，将表1中差异有统计学意义的指标纳入进行影响因素分析。单因素分析结果显示，不同年龄、性别、腰围、吸烟情况、合并糖尿病和高血压情况、空腹血糖水平、HbA1c水平、HDL水平、ALT水平、AST水平、GGT水平、FAP值、LSM值的患者之间，Gensini评分差异均有统计学意义(均P<0.05),见表4。将患者Gensini评分作为因变量(为连续变量)，将上述指标作为自变量，进行多元线性回归分析，赋值见表5。结果显示，年龄、AST水平、FAP值及合并糖尿病情况可影响Gensini评分(均P<0.05)，其中年龄越大、AST水平越高、FAP值越高及合并糖尿病的患者，Gensini评分越高，见表6。

表4 不同临床特征患者的Gensini评分情况比较(x±s，分)

表5 各指标赋值情况

表6 Gensini评分影响因素的多元线性回归分析结果

2.4 影响血管评分的单因素及多因素分析 以非冠心病与冠心病患者之间存在差异的指标作为参考，将表1中差异具有统计学意义的指标纳入进行影响因素分析。单因素分析结果显示，不同年龄、性别、腰围、吸烟情况、合并糖尿病和高血压情况、空腹血糖水平、HbA1c水平、HDL水平、ALT水平、AST水平、GGT水平、FAP值、LSM值的患者之间，血管评分差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表7。将血管评分作为因变量(为连续变量)，将上述指标作为自变量(赋值同2.3部分)，进行多元线性回归分析。结果显示，年龄、HbA1c水平、FAP值、LSM值、吸烟及合并高血压情况均可影响血管评分(均P<0.05)，其中年龄越大、HbA1c水平越高、FAP值越高、吸烟及合并高血压的患者，血管评分越高，见表8。

表7 不同临床特征患者的血管评分比较(x±s，分)

表8 血管评分影响因素的多元线性回归分析

3 讨 论

越来越多的研究表明心血管疾病与NAFLD密切相关，且两者的相关性独立于肥胖、糖尿病等传统危险因素[14]。而心血管疾病又是NAFLD患者最常见的死因[15]。因此，研究两者之间的关系有利于为冠心病高风险人群制订更全面的筛查及预防策略，从而改善患者的临床预后。

研究表明，肝脏脂肪积聚是反映肝脏代谢功能障碍非常敏感的早期指标之一，MRI作为一种无创的检查方法，常被用于脂肪含量的检测，但由于其价格昂贵，限制了其在临床上的广泛使用。腹部超声作为诊断肝脂肪变的首选方法，但当肝脂肪浸润<20%时，超声检测敏感度会降低，并且当体质指数>40 kg/m2时，超声的检测性能不佳[16]。而基于瞬时弹性成像的受控衰减参数或类似参数，诊断肝活检组织学>5%的肝脂肪变的受试者工作特征曲线下面积为0.70[17]，且FibroTouch可同时测定肝纤维化程度，获取肝脏脂肪变及纤维化信息较B超更方便、快捷。因此，本研究选择FibroTouch作为评估受试者肝脏脂肪病变及纤维化的手段。Friedrich-Rust等[18]使用FibroScan检测接受冠状动脉造影患者的受控衰减参数值，发现血管病变程度越严重的患者受控衰减参数值越高。本研究结果显示，冠心病患者的FAP值高于非冠心病患者(P<0.05)，这与Friedrich-Rust等[18]的研究结果相似。这表明肝脏脂肪病变与冠状动脉病变有关。Gensini评分和血管评分均是目前广泛用于评估冠状动脉狭窄严重程度的指标，二者从不同角度反映了冠状动脉狭窄的严重程度，而严重的冠状动脉狭窄通常提示心血管疾病预后较差。本研究同时引入这两种冠状动脉血管评分系统，以避免因评分系统的不同而影响研究结论。本研究的影响因素分析结果显示，FAP值可影响Gensini评分和血管评分(均P<0.05)，即肝脏脂肪变程度越重，冠状动脉病变程度越重。Choi等[6]分别使用血管病变数量和腹部B超评估冠心病和NAFLD的严重程度，结果也提示NAFLD和冠心病之间的关系具有等级相关性。但由于本研究缺乏肝活检，无法准确评估患者的肝脏炎症情况，而肝脏炎症可能会对FibroTouch结果产生一定的影响，但从生化学指标看，本研究中的患者的ALT水平均较低，这表明大多数患者没有显著的肝脏炎症，减小了肝脏炎症可能引起的误差。冠状动脉病变与NAFLD肝脏脂肪变性之间互相影响或作用的机制可能与胰岛素抵抗、遗传因素、氧化应激、内皮功能障碍、慢性亚临床炎症和血脂异常有关[19-21]。

LSM值是否与冠状动脉钙化或冠心病存在关系目前仍不明确。例如，You等[22]认为冠脉钙化评分与受试者的LSM值独立相关；而Friedrich-Rust等[18]则发现冠心病的严重程度与LSM值无关。造成这些研究结果存在差异的原因可能与纳入研究的人群特点(是否患有糖尿病或其他代谢综合征的表现等)、对NAFLD 的定义和诊断标准的差异等有关。本研究中，多因素分析结果提示，LSM值虽不是Gensini评分的影响因素，但却是血管评分的影响因素(P<0.05)，这提示肝纤维化与冠状动脉病变程度也有关。LSM值对两种评分系统的影响存在差异，可能与研究纳入的人群特征、样本量较小等有关。由于本研究中晚期肝纤维化的患者较少，因此未能进一步研究晚期肝纤维化与冠状动脉病变程度之间的关系。目前冠状动脉病变与肝纤维化之间相关性的机制尚未明确，可能与内皮功能障碍，促炎介质和外膜胶原中转化生长因子-β水平的变化有关[23-24]。

为避免长期服用他汀类降脂药对脂肪肝的影响[25]，本研究纳入的人群均为首次行冠状动脉造影的患者，并剔除长期服用他汀类药物的患者，如心脑血管疾病的患者；同时，二甲双胍可改善患者的胰岛素敏感性并减少肝脏脂肪累积，因此服用二甲双胍的糖尿病或肥胖患者均被排除在外[26]。但本研究还存在一定的局限性：首先，横断面研究设计无法确定NAFLD与冠状动脉病变程度之间的因果关系；其次，本研究的样本量较小，FAP值及LSM值的范围较窄。后期应进行多中心研究，进一步探索如何利用合适的临界FAP值及LSM值联合其他危险因素共同评估胸痛或心电图异常人群患冠心病的风险，从而制订最佳的监测策略。

综上所述，肝脏脂肪变、肝纤维化与冠状动脉病变程度有关，较高的FAP值和LSM值意味着存在冠状动脉病变甚至严重的冠状动脉病变。FibroTouch能否纳入冠心病的筛查策略以确定冠心病高危人群，仍需要更多的研究进一步证实。