单段枸橼酸钠用于血液透析治疗凝血的危险因素及预测模型建立

陈艳霞 徐承云 陈艳 黄翀 邱敏姿 刘欣

南昌大学第二附属医院肾脏内科（南昌330006）

鱼精蛋白进行体外肝素抗凝时因鱼精蛋白与肝素的半衰期不一致，有反跳性出血的风险［1］。因此，局部枸橼酸钠抗凝的方式具有非常大的临床使用价值［2］，局部枸橼酸抗凝降低凝血因子Ⅳ，阻断凝血酶原向凝血酶转化的过程，达到透析中体外抗凝的要求［3］。枸橼酸钙复合物进入人体通过有氧代谢途径的三羧酸循环，代谢生成碳酸氢根，释放钙离子，体内抗凝作用不受影响，为良好的血液透析（hemodialysis，HD）抗凝剂［4-5］。目前，临床上使用的局部枸橼酸钠抗凝用于HD 主要有两种方式，单段和双段，从已发表研究显示，双段的抗凝效果稍优于单段的抗凝效果［6］。但双段抗凝方式的操作更为繁琐，单段操作更为简便，且对总超滤量的影响更小。因此，本研究拟探讨单段凝血的危险因素并建立预测模型，根据模型对单段治疗是否发生凝血作出初步判断。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾我院2018年1月至2021年7月因存在高危出血风险使用单段法行HD 治疗的240 例患者作为研究对象。其中男158例，女82例，平均年龄（57.31 ± 15.00）岁；单段发凝血发生率25.93%。纳入标准：（1）具有高危出血风险或出血倾向，采用枸橼酸钠行HD；（2）完成4 h HD 治疗；（3）2 名及以上医师评估无枸橼酸钠抗凝禁忌症；（4）血管通路满足血流量要求。排除标准：（1）研究资料不完整；（2）未完成的治疗例次；（3）HD 过程中更换透析器和（或）管路完成治疗。本研究经医院伦理会审批同意。无低钙、低血压及心律失常等不良事件，治疗24 h 后未观察到有新发出血事件或原有出血加重情况。

1.2 方法使用4008S 或DBB-27 透析机，德朗-14p 滤器，碳酸氢钠透析液含Ca2+浓度1.5 mmol/L，透析液流速500 mL/min。4%的枸橼酸钠抗凝剂以血流量1.0～1.5 倍速度从动脉端泵入，HD 结束前15 min 停止泵入［7］。A 点（枸橼酸钠泵入前）和B 点（枸橼酸钠泵入后进入滤器前）采血，据Ca2+予以葡萄糖酸钙补充，A点Ca2+低于1.0 mmol/L予葡萄糖酸钙补充，以10～20 mL/h为单位调整枸橼酸钠速度。

1.3 观察指标枸橼酸钠泵入速度与血流量比值（T/Q）和0 h A、0 h B、1 h A、1 h B、2 h A、2 h B、4 h A 点Ca2+浓度，使用的血管通路类型、总超滤量、血流量、动脉压、静脉压、饮食及补钙情况；饮食与平时相同记饮食良好，饮食少于平时1/2 记饮食欠佳；总超滤量为净超滤量加枸橼酸钠量。透析器及透析管路根据凝血程度分级［8］，0～Ⅰ级为不凝血，Ⅱ级及以上为凝血。

1.4 统计学方法采用SPSS 26.0 软件和R 4.04 软件完成。计量资料用均数±标准差表示，计数资料以例（%）表示。赋值：0=凝血、1=不凝血；0=动静脉内瘘、1=颈内静脉置管、2=股静脉置管、3=长期置管；0=饮食良好、1=饮食欠佳；0=不补钙、1=补钙；余变量为连续变量。应用R 语言建立预测模型的列线图，采用ROC 曲线评估回归模型的预测价值，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素和多因素logistic回归分析单因素分析示，血管通路、总超滤量、血流量、T/Q、饮食、补钙、0 h A、1 h A、1 h B、2 h A、2 h B、静脉压等危险因素变量差异有统计学意义。多因素logistic 回归分析示：血管通路、总超滤量、T/Q、饮食、2 h B点游离Ca2+浓度、静脉压为凝血的独立危险因素（P＜0.05，表1）。

表1 凝血的单因素和多因素回归分析结果Tab.1 Results of univariate and multivariate regression analysis of coagulation

2.2 列线图基于多因素logistic 回归分析结果，将凝血的独立危险因素纳入预测模型绘制列线图（图1）。

图1 单段枸橼酸用于HD 凝血的列线图预测模型Fig.1 Nomogram prediction model of single-stage citric acid for coagulation in general hemodialysis

2.3 logistic 回归模型的建立根据多因素logistics 回归分析结果（表2），构建单段枸橼酸钠治疗凝血的风险预测模型为：Logit（P）=-7.419+1.565×（颈内静脉置管）+0.822×（股静脉置管）-2.161×（长期置管）-0.001×（总超滤量）+0.129×（T/Q）-1.665×（饮食）+7.868×（2 h B 点游离Ca2+浓度）-0.033×（静脉压）。

表2 多因素logistic 回归分析结果Tab.2 Results of multivariate logistic regression analysis

2.4 logistic 回归模型预测效能模型对凝血预测的AUC 为0.997（95%CI：0.993～1，P＜0.001），提示该模型预测效能良好。据ROC 曲线计算约登指数最大值为0.977，其对应的预测指数0.661，故选0.661 为截断点，此时模型的灵敏度为0.983，特异度为0.994，见图2。

图2 凝血预测模型的ROC 曲线分析Fig.2 ROC curve analysis of coagulation prediction model

3 讨论

低分子肝素生物利用度高，半衰期长，常用于HD 的抗凝［9］，但对于HD 患者合并严重出血倾向及围手术期的出血风险，低分子肝素的使用存在出血的风险，因此合理抗凝剂的选择非常重要［10］。局部枸橼酸钠用于HD 治疗是一种重要的抗凝技术［11］。枸橼酸钠抗凝能够快速在体内进行代谢，被誉为安全型的局部抗凝剂［12］。局部枸橼酸抗凝技术在HD、HDF 中应用的有效性及安全性良好［13-14］。雷丽静等［15］研究结果显示单段法凝血发生率为24.55%，双段法凝血发生率为10.53%。LIN等［16］研究结果显示单段法凝血发生率为46.15%，双段法凝血发生率为6.82%。阳柳等［17］发现无肝素组透析器抗凝有效率为83.33%，静脉壶抗凝有效率为58.33%。GOET 等［18］采用无钙透析液进行局部枸橼酸钠抗凝的治疗发现抗凝效果良好，无不良事件发生。

本研究采用1.5 mmol/L 钙离子透析液，结果显示单段法HD 治疗凝血发生率为25.93%，单因素方差分析研究结果显示血管通路、总超滤量、血流量、T/Q、饮食、补钙和0 h A、1 h A、1 h B、2 h A、2 h B 点游离Ca2+浓度以及静脉压等为凝血发生的危险因素。总超滤量为单段法凝血的危险因素，虽双段法凝血发生率低于单段法，但对于静超滤量大的患者，双段法的优势可能不明显，操作繁琐，枸橼酸钠使用量大，增加治疗成本。单段法与双段法各有优缺点，但枸橼酸钠抗凝的优势明显，因此也推动枸橼酸钠抗凝技术在HD 治疗中的应用。

国内外的局部枸橼酸钠抗凝用于HD 的方案未达成共识［19-20］，有研究为枸橼酸钠的流速固定，有的为T/Q 固定，均存在局限性，未考虑个体差异性，临床特征不同、血流动力学差异以及超滤量不同的特点［21-22］，均可能对抗凝效果产生影响。本研究发现T/Q 是影响枸橼酸钠抗凝的独立危险因素，提示T/Q 与抗凝效果有关。

席春生等［23］采用双段法对139 例326 例次HD治疗的数据发现，透析管路的静脉壶部位是局部枸橼酸抗凝出现凝血的主要部位，T/Q 和超滤率是导致抗凝有效性的危险因素，其研究采用的是Ca2+浓度为1.25 mmol/L 的透析液，透析液流量为300 mL/min。本研究采用的是Ca2+浓度为1.5 mmol/L的透析液，透析液流量为500 mL/min。多因素logistic 回归分析提示单段法血管通路、总超滤量、T/Q、饮食、2 h B 点游离Ca2+浓度、静脉压为凝血的独立危险因素，提示在HD 过程中需要密切监测2 h B 点游离Ca2+浓度，尽量纠正饮食、总超滤量等可控因素，减少单段法凝血的发生，受研究样本量的限制，进一步扩大样本量的前瞻性研究可能具有重要的临床价值。

本研究利用logistic 回归分析方式初步建立了单段法凝血的预测模型，并且ROC 曲线下面积为0.996，具有较高的预测价值。单段法有进一步优化的空间，及时对可防可控指标进行调整优化，提高单段法抗凝的有效性，防治透析管路的静脉壶及透析器凝血，保证HD 治疗的顺利进行，具有广阔的临床应用前景，同时也值得更多的进一步研究进行不断优化。