三种盖髓剂用于恒牙活髓保存治疗疗效的Meta分析

杜智敏 印晶晶 苗雷英

活髓保存治疗（vital pulp therapy，VPT）是指牙齿在龋源性、外伤性或机械性损伤后，保持牙髓活力和功能的方法，它包括了直接盖髓术、间接盖髓术和活髓切断术[1]。VPT中使用盖髓剂促进牙髓创伤修复、诱导第三期牙本质形成、隔绝外部刺激，盖髓剂是影响活髓保存治疗效果的重要因素。理想的盖髓剂应具有稳定的理化性能、抗菌性、优秀的生物相容性、良好的封闭性、阻射性，能诱导修复性牙本质形成，且安全无毒，易于操作[2]。

氢氧化钙（calcium hydroxide，CH）曾被认为是盖髓剂的金标准，但近年来研究发现其存在一些明显的问题，包括盖髓后的牙髓表面出现炎症和坏死；诱导形成的牙本质桥不完整，存在隧道状缺陷；黏附性差，在口腔内溶解性高，无法提供长期封闭而导致微渗漏等，因此已不作为临床首选盖髓剂[3]。近年来临床使用较多的盖髓剂包括以下三种：

无机三氧化物聚合物（mineral trioxide aggregate，MTA）作为硅酸钙基生物陶瓷，它具有良好的生物相容性、封闭性能及生物活性，可诱导牙髓细胞增殖，形成高质量的硬组织屏障并减轻牙髓炎症反应。Li等的研究比较了MTA和氢氧化钙作为人类恒牙盖髓材料的有效性，得出的结论是：与氢氧化钙盖髓比较，MTA盖髓的成功率更高，盖髓后牙髓炎症更少，诱导牙本质形成的能力更佳[4]。MTA逐渐替代氢氧化钙在VPT中广泛运用。但MTA也存在一些缺点，如操作性差，临床使用时需要先进行调拌，增加临床操作时间，并且难以保证材料的均质性；凝固时间较长；价格较高；且MTA的使用可导致牙体变色[5]。

新型纳米生物陶瓷材料iRoot BP Plus具有优秀的生物相容性、抗菌性、操作性和亲水性[6]。当牙髓细胞与iRoot BP Plus或MTA接触时，其存活和增殖表现相似，这说明了iRoot BP Plus是盖髓治疗的良好选择。iRoot BP Plus具有较好的粘结性，能与牙体组织紧密连接；可通过吸收组织液或牙本质中的水分引发固化反应，且血液不会影响材料的固化[7]。由于iRoot BP Plus为膏状，操作便捷，且凝固时间较短，减少了临床操作时间及就诊次数。

Biodentine具有与MTA相似的生物学性能，可以促进牙髓干细胞增殖、迁移和黏附[8]。同时Biodentine可渗入牙本质小管内与牙本质表面间形成一层致密的钙化浸润层，具有良好的封闭效果[9]。Bastawala等[10]的临床实验中则证实了Biodentine较MTA显著降低牙体变色率，为美学区患牙的盖髓治疗提供了更好的选择。同时Biodentine较短的凝固时间及可直接作为大体积充填基底的性质，也使其在临床使用中更加高效。

本研究旨在通过对已有文献报道的系统评价，比较两种新型生物活性盖髓材料iRoot BP Plus、Biodentine与MTA用于恒牙活髓保存治疗的疗效差异，为临床决策提供参考（本文中所提及的活髓保存治疗仅包含直接盖髓术与活髓切断术，不纳入间接盖髓术相关研究。)。

材料与方法

1．PICO（Population，Intervention，Comparison，Outcome）

研究对象：龋源性、外伤性、机械性露髓的恒牙。

干预方式：iRoot BP Plus或Biodentine盖髓。

对照方式：MTA盖髓。

结局指标：活髓保存治疗的随访成功率、钙化桥形成情况、牙体变色情况等。

2．文献纳入排除标准

纳入标准：①研究类型为随机对照试验；②龋源性、外伤性或机械性露髓需行活髓保存治疗的恒牙；③样本量不少于10例；④实验组使用iRoot BP Plus或Biodentine行活髓保存治疗，对照组使用MTA行活髓保存治疗；⑤结局指标：比较2组患者治疗成功率、牙齿变色发生率、钙化桥形成情况等。

排除标准：①排除总样本量少于10例的研究；②排除动物研究、体外研究文献；③排除关于乳牙的研究；④排除数据不完整或全文无法获取，结局指标不能进行合并分析的研究。

3．检索策略

在PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI和Wanfang Data数据库检索建库至2021年10月发表的关于活髓保存治疗的随机对照试验的英文文献及发表于口腔专业期刊的中文文献。

检索策略：计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI和Wanfang Data等数据库，检索时限均为建库至2021年10月。中文检索词包括：“无机三氧化物聚合物（MTA）”，“iRoot BP Plus”或“EndoSequence root repair material（ERRM）”或“Biodentine”，“活髓保存治疗”或“直接盖髓术”或“活髓切断术”。英文检索词包括：mineral trioxide aggregate（MTA）、iRoot BPPlus、EndoSequence root repair material（ERRM）、Biodentine、vital pulp therapy、direct pulp capping、pulpotomy 等，以PubMed为例，其具体检索策略见表1。同时追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。

表1 PubMed检索策略

4．文献筛选及数据提取

由2名研究者独立进行文献的筛选和资料提取并核对，如遇分歧，则双方通过讨论解决或请第三方判定。文献筛选时通过阅读文题和摘要，根据纳入排除标准，在排除明显不符合的文献后，进一步阅读全文，以确定最终纳入文献。资料提取主要内容包括①纳入研究的基本信息：文献名、第一作者、发表年份等；②研究对象的基本信息如患者的年龄、患牙类型等；③干预措施的具体细节、各分组样本量；④随访时间、结局指标和相关数据。

5.纳入研究的偏倚风险评价

采用Cochrane偏移风险评估工具对所有纳入的RCT研究进行偏倚风险评估，主要从以下7个条目对偏倚风险进行评价：随机序列生成、分配隐藏、对研究者及受试者实施盲法、对结局评估者实施盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚。对每个条目依据偏倚风险的评估标准做出“低风险偏倚”、“高风险偏倚”和“未知风险偏倚”的判定。

6.数据分析

对纳入研究进行描述性统计分析。采用Review Manager 5.4软件进行资料的提取和统计学分析。二分类变量通过计算相对危险度（relative risk，RR）分析，且计算各效应量95%的置信区间（confidence interval，CI）。通过卡方检验检验纳入的各研究间异质性的大小，检验的水准为α＝0.1，即当P＜0.1时，表示各研究之间的异质性较大。并且利用I2检验对其异质性进行定量的分析。当I2＞50%认为存在显著异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。否则，使用固定效应模型。Meta分析的检验水准为α＝0.05。如果Meta分析中包含超过10项研究，则使用漏斗图来评估发表偏倚。

结 果

1.文献检索

通过对相应数据库的检索，共获得1101篇文献，其中去除重复或明显不相关的文献1068篇，剩余33篇文献。随后，通过对这33篇文献的摘要和全文进行评估，进一步排除6篇文献，最终共纳入文献27篇（图1）。

图1 文献筛选流程表

2.纳入研究的基本特征

纳入的27篇相关文献[11～37]，其中关于直接盖髓术相关研究17篇[13，17～22，24～29，32，33，36，37]，活髓切断术相关研究9篇[11，12，15，16，23，30，31，34，35]，及1篇[14]同时包含 以 上两种治疗方法，其基本特征详见表2。研究中纳入患牙露髓的原因，包括深龋、外伤及为实验而进行的机械制备露髓，患牙类型包含年轻恒牙及根尖发育完成的成熟恒牙。随访时间为6周至3年不等，对随访成功率，钙化桥形成情况，牙冠变色情况，操作时间等多个指标进行了随访观察。研究组干预措施为iRoot BP Plus盖髓的研究9组[15，24，29，32～37]，干预措施为Biodentine盖髓的研究19组[11～14，16～28，30，31]；其中，Muruganandhan等[24]同时研究Biodentine、iRoot BP Plus、MTA三种材料用于直接盖髓术疗效的临床随机对照研究。

表2 纳入文献特征表

3.文献质量评价与偏倚风险评估结果

采用Cochrane对所有纳入的RCT研究进行偏倚风险评估，结果显示其中8篇[11，12，14，19，20，27，28，30]为低风险，2篇[25，35]为高风险，其余为中风险（图2）。

图2 纳入文献的偏倚风险评估图

4.治疗成功率

根据治疗方案分为直接盖髓术与活髓切断术两个亚组进行分析，并根据随访时间分为术后1～3个月、术后6个月与术后12个月以上三个阶段分别进行Meta分析。

（1）iRoot BP Plus与MTA的成功率对比

9篇文献[15，24，29，32～37]进行了iRoot BP Plus与MTA盖髓成功率的比较。其中6篇治疗方案为直接盖髓术，3篇研究治疗方案为活髓切断术。

Meta分析结果显示，iRoot BP Plus组与MTA组相比术后1～3月、6个月和12～24个月的治疗成功率均无明显差异。[RR1～3月＝0.99，95%CI（0.96，1.02），P＝0.52]（图3）；[RR6月＝0.99，95%CI（0.96，1.03），P＝0.75]（图4）；[RR12～24月＝1.04，95% CI（0.97，1.11），P＝0.30]（图5）。

图3 iRoot BP Plus与MTA盖髓术后1～3个月成功率比较的森林图

图4 iRoot BP Plus与MTA盖髓术后6个月成功率比较的森林图

图5 iRoot BP Plus与MTA盖髓术后12～24个月成功率比较的森林图

（2）Biodentine与MTA的成功率对比

19篇文献[11～14，16～28，30～31]进行了Biodentine与MTA盖髓成功率的比较。

其中12篇治疗方案为直接盖髓术，6篇研究治疗方案为活髓切断术，1篇文献同时包含了两种治疗方案。

Meta分析结果显示，在术后1～3个月、6个月及12～36个月，Biodentine组与MTA组相比成功率均无明显差异。[RR1～3月＝1.00，95%CI（0.96，1.04），P＝0.97]（图6）；[RR6月＝1.00，95%CI（0.96,1.04），P＝0.93]（图7）；[RR12～36月＝0.99，95% CI（0.93，1.05），P＝0.66]（图8）。

图6 Biodentine与MTA盖髓术后1～3个月成功率比较的森林图

图7 Biodentine与MTA盖髓术后6个月成功率比较的森林图

图8 Biodentine与MTA盖髓术后12～36个月成功率比较的森林图

5.钙化桥形成情况

纳入文献通过两种实验方案进行了盖髓后钙化桥形成情况的观察。方案一：对健康恒牙机械制备露髓后进行VPT，于术后6～8周拔除实验牙，并通过组织学检查的方式观测钙化桥的形成情况。方案二：对深龋露髓或外伤露髓的恒牙进行VPT，并于术后6～12个月进行影像学检查以确认钙化桥的形成情况。因此分为组织学检查和影像学检查两个亚组进行Meta分析。

（1）iRoot BP Plus与MTA的钙化桥形成情况对比

6篇文献[15，24，29，32～34]进行了iRoot BP Plus与MTA盖髓后钙化桥形成情况的比较。其中3篇文献采用方案一的实验设计，随访期为术后6～8周，其余3篇研究则使用方案二，随访时间为术后6～12个月。Meta分析结果示iRoot BP Plus组与MTA组相比钙化桥形成率无明显差异[RR＝1.00，95%CI（0.93，1.07），P＝1.00]（图9）。

图9 iRoot BP Plus与MTA盖髓后钙化桥形成情况对比的森林图

（2）Biodentine与MTA的钙化桥形成情况对比

8篇文献[16，18，19，21，22，24～26]进行了Biodentine与MTA盖髓后钙化桥形成情况的比较。其中6篇文献使用方案一的实验方法，随访期为术后6～8周；其余2篇研究实验设计则为方案二，随访期为术后12个月。Meta分析结果：Biodentine组与MTA组相比钙化桥形成率无明显差异[RR＝1.05，95%CI（0.96，1.16），P＝0.29]（图10）。

图10 Biodentine与MTA盖髓后钙化桥形成情况对比的森林图

6.牙体变色情况

（1）iRoot BP Plus与MTA的牙体变色情况对比

4篇文献[32～34，36]进行了iRoot BP Plus与MTA盖髓后牙体变色情况的比较，其中1篇为活髓切断治疗，其余为直接盖髓治疗。Meta结果显示iRoot BP Plus组牙体变色发生率与MTA组相比明显降低，差异有统计学意义[RR＝0.07，95%CI（0.03，0.17），P＜0.00001]（图11）。

图11 iRoot BP Plus与MTA盖髓后牙体变色情况对比的森林图

（2）Biodentine与MTA的牙体变色情况对比

4篇文献[11，14，27，30]进行了Biodentine与MTA的盖髓后牙体变色情况的比较。其中1篇为直接盖髓治疗，2篇为活髓切断治疗，另外一篇则包括以上两种治疗方案。Meta分析结果显示Biodentine组牙体变色发生率与MTA组相比明显降低，差异有统计学意义[RR＝0.07，95%CI（0.01，0.60），P＝0.02]（图12）。

图12 Biodentine与MTA盖髓后牙体变色情况对比的森林图

7.发表偏倚分析

由于纳入各Meta分析的研究数目有限，故仅分析Biodentine与MTA盖髓后成功率比较的发表偏倚[11～14，16～28，30，31]，如图13所示：漏斗图结果基本对称，提示发表偏倚较小，结果较为可靠。

图13 Biodentine VS MTA盖髓后成功率的发表偏倚

讨 论

多年来，VPT的重点是保护年轻恒牙的根髓，以确保牙根发育完全，故以往对于患有不可复性牙髓炎的成熟恒牙常将根管治疗作为首选方案。然而，由于根管系统的复杂性和与治疗相关的并发症，在某些临床情况下的根管治疗仍然具有一定限制[38]，且文献报道指出：与活髓牙相比，根管治疗后牙齿（尤其是磨牙）的保存率明显下降，二者失牙的危险比大于7∶1[39]。随着现代诊疗设备的革新、新材料的应用和牙髓生物学基础研究的深入，如今，VPT的适应证更广泛，不再仅限于年轻恒牙还包括了对成熟恒牙的活髓保存治疗，甚至对于部分具有不可复性牙髓炎的患牙也可以通过适当的治疗达到活髓保存的效果[40]，为临床治疗提供了更多的选择。在本研究纳入文献中实验对象涵盖牙髓状态为正常牙髓、可复性牙髓炎与不可复性牙髓炎年轻恒牙及成熟恒牙，结果表明在Biodentine组、iRoot BP Plus组及MTA组，经过相应的活髓保存治疗后均有较高的成功率。

在牙髓和盖髓材料之间的界面形成牙本质桥是一个有争议的问题，因为它可能是愈合的迹象或对刺激的反应[40，41]。目前的研究中，牙本质桥的形成被解释为对刺激积极反应和愈合的标志。牙本质桥的形成对盖髓的成功起着至关重要的作用。临床上常通过影像学检查判断牙本质桥的形成与否，本研究中影像学检查显示Biodentine或iRoot BP Plus盖髓后的牙本质桥形成率与MTA相比无显著差异。但Arafa等[13]通过CBCT对牙本质桥密度、厚度进行分析，结果显示Biodentine诱导形成的牙本质桥密度比MTA组高。而Holiel等[20]却报道了不一致的结果，认为Biodentine诱导形成的牙本质桥较MTA组更厚（P＜0.001），而两组的牙本质桥密度则无显著差异。

另外8篇文献[23，24，27，29，32～34，37]则对无龋患牙盖髓后的牙本质桥形成情况及牙髓炎症状况进行了组织学研究。Hoseinifar等[21]的研究中报道MTA组的4例与Biodentine组中2例未观察到牙本质桥的形成，其余研究中实验组与对照组中的所有病例均观察到牙本质桥的形成，但其厚度和质量存在差异。

盖髓治疗最重要的目标之一是减少牙髓炎症反应或降低其发生率。较少的牙髓炎症反应可能表明盖髓材料具有更好的生物相容性。因此，减少牙髓炎症反应可以被认为是盖髓材料的成功因素，而仅形成牙本质桥并不能证明牙髓的健康状态。在对牙髓炎症的组织学检查中发现大部分患牙均表现为无牙髓炎症反应或轻、中度的炎症反应，且均表现为慢性炎症，未观察到急性炎症反应和坏死。Muruganandhan[24]、Hoseinifar[21]等的研究发现在组织学上，与其他盖髓剂相比，Biodentine会刺激牙髓产生更强的炎症反应。但应该注意的是，当牙髓已经因龋齿等原因处于炎症状态时，这种临床和组织学评估的结果并不能揭示生物陶瓷材料在临床相关背景下的真实效果。需要长期及更多的样本来研究评估盖髓后的牙髓炎症反应。

Biodentine和iRoot BP Plus相对于MTA，具有临床意义的重大改进是其更好的颜色稳定性[9]，这对于涉及美学需求的病例尤为重要。在本系统评价中，与MTA相比，Biodentine和iRoot BP Plus显著减少盖髓后牙体变色的发生率。MTA导致变色的主要原因是氧化铋的氧化反应，形成深色沉淀。此外，变色的其他原因为氧化铋与牙本质中残留的次氯酸钠或胶原蛋白之间的相互作用。在Biodentine中，氧化铋被氧化锆取代以减少变色。有几项体外研究同样报告了Biodentine、iRoot BP Plus盖髓后较低的牙体变色率[42]。

本文通过文献汇总和分析，将iRoot BP Plus和Biodentine与MTA进行对比，以期得出三者用于恒牙VPT临床疗效差异的循证学证据。但也存在一些局限性，包括：①在各分组内纳入文献数量较少，纳入的部分研究样本量较小；②随访时间为6周～3年不等，盖髓后牙髓病变、牙体变色的发生率可能随时间的推移而增加；③部分研究存在高偏倚风险；④患牙露髓原因及露髓孔大小等基线条件不一致，因此得出结论的论证强度有限。未来仍需更高质量的大样本多中心临床研究，以期为各种盖髓剂的临床选择与应用提供充足证据。

结论：根据现有的证据，在恒牙的活髓保存治疗中使用MTA、Biodentine和iRoot BP Plus作为盖髓剂均能达到较高的成功率并促进牙本质桥的形成，且Biodentine和iRoot BP Plus显著降低牙体变色的发生率，是MTA的良好替代品。但由于目前文献的质量和局限性，仍不能得出确切结论，需要更多高质量大样本的病例研究和远期临床疗效观察，以期得出更可靠的结论。