强化基础研究，推进转化应用

■文/托马斯·苏德霍夫

深刻的生物学理解是药物开发的先决条件。没有基础科学，转化便无从谈起。当前，在发现新药靶点方面存在巨大的机会，我们只有真正理解疾病，才能真正攻克疾病。

在思考科学与工程之间的关系时，我们应该搞清楚一点：科学以问题为导向，旨在回答问题；工程以产品为导向，寻求将答案应用到科学已经解决的问题之上。因此，科学与工程之间关系是间接性的。这个区分很重要，因为我们需要优秀的科学研究成果来获得创新产品，却无法通过专注创新或产品来获得优秀的科学，这样做将一无所获。

在科学研究的过程中，第一步是确定一个重要问题，然后才是研究。科学家往往要在不存在具体假设的情况下研究数十年，不断探索这个问题，直至找到答案，然后再将科学发现与转化问题联系起来，设计转化应用。科学发现无法按图索骥，无法提前计划或设计，没有哪个政府机构可以告诉我们应该去发现什么，尽管他们有时想这样做。

药物开发最大的挑战是找到可以成药并且具有相对的疾病特异性的靶点。针对该靶点的药物出现才能真正帮助那些患有某种疾病的人。如果不想靠运气找到靶点，就需要对疾病生物学和相关生物过程有深入的理解。最近的科技进步为应对这一挑战提供了新的途径，如冷冻电镜、干细胞生物学、RNA 测序、蛋白质组学。所有这些新技术都加快了靶点发现和药物研发的速度。

我们现在可以开发的药物类型正在发生巨大变化，疾病的治疗方式也随之发生了巨大变化。100 多年前，小分子、化学实体是标准的药物类型，这类药物始于1900年前后，在1950—1990年达到顶峰。1990年，80%以上的研发费用都围绕小分子，如今这一比例还不到20%。自20 世纪70年代以来，生物制剂成为主导类型，生物制剂是蛋白质，如抗体或胰岛素。生物制剂研发在10 ～15年前达到顶峰。目前，它们仍然占大型制药公司研发费用的70%以上。近年来出现了新的治疗方式，即DNA/RNA 疗法和细胞疗法，如基因疗法或mRNA 疗法。它们代表着未来的方向，目前这部分约占全部研发费用的5%，但这个比例正在迅速增长。这类疗法的成功表现在其出色的疗效上。

这些药物开发的新理念让我们有可能最终攻克那些让社会承受沉重负担、与大脑相关的重大疾病，如阿尔茨海默病或帕金森病。在所有疾病中，可以说阿尔茨海默病有着目前最紧迫的医疗需求。奥古斯特·德特尔（Auguste Deter）是德国医生阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）在1902年确认的第一例阿尔茨海默病患者。她患有一种进展迅猛的阿尔茨海默病，这说明了这种可怕疾病的悲剧性。患者最初会表现出中等程度的短期记忆困难，称为轻度认知障碍。阿尔茨海默病一般进展缓慢，却不可逆，直至患者完全丧失认知能力，最终丧失所有大脑功能。人们忘记了自己的身份，失去了照顾自己的能力，不再认得自己的亲人，最终疾病将不幸的患者带向死亡。这是一种可怕的疾病，因为人们不再是他们自己，这种疾病剥夺了人们的个人特征和身份。对老龄化社会而言，这种疾病的负担将变得越来越重。

阿尔茨海默病患者的大脑皮层中会出现神经原纤维缠结和被称为淀粉样斑块的聚集蛋白质。这些斑块似乎在日复一日地影响患者，其发展数十年后，患者才会慢慢出现轻度认知障碍症状。淀粉样斑块主要由一种单体肽，即β 淀粉样蛋白（Aβ）构成，Aβ 斑块可能对神经元有毒，导致神经元死亡，并最终造成患者死亡。

鉴于Aβ 斑块的显著性，许多公司开始针对Aβ 开发药物。相关药物的开发大约始于20年前，目前仍在进行中。2022年，制药公司在开发抗Aβ 药物方面的投资已经超过40 亿美元。人们进行了多项围绕小分子抑制剂的临床试验，试图抑制合成生成Aβ 的酶，但临床试验的结果出乎人们的预料。结果显示，试验药物实际上导致了阿尔茨海默病症状的加重而非减轻，这可能是因为这些酶除了生成Aβ 之外还有很多其他功能。针对Aβ 抗体进行的临床试验数目更多，但基本上都失败了，只有渤健公司的两项临床试验获得小幅正面效果。鉴于此，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了一种药物，但大多数临床医生仍然认为该药物并无益处。为什么药物开发没有成功呢？既然Aβ 斑块在阿尔茨海默病中如此常见，为什么对抗Aβ 斑块的药物对患者的帮助却十分有限呢？

原因在于我们实际上并没有真正理解这个疾病的原理。我们不清楚阿尔茨海默病是否由Aβ导致，如何导致。基础转化研究做得不够充分，因而无法清楚地认识致病机理。我们需要的是基础转化研究，而不是应用研究。我们所面临的挑战不仅限于阿尔茨海默病，还有其他许多脑部疾病。随着人口老龄化的加剧，这些疾病带来的社会问题愈加突出。我们的挑战在于要通过认识大脑来了解这些疾病，并找到这些疾病的治疗方法，要了解在病情进展时大脑内部发生了什么变化。

总之，深刻的生物学理解是药物开发的先决条件。没有基础科学，转化便无从谈起。当前，在发现新药靶点方面存在巨大的机会，但我们需要更多的生物学支持，我们需要理解靶点，我们需要了解疾病的发展过程，政府的引导和监管机制应偏向于那些重要但目前难以治愈的疾病，如阿尔茨海默病或精神分裂症。目前，大多数药物开发都是针对癌症的，癌症确实是一种可怕的疾病，但就社会负担而言，阿尔茨海默病与癌症一样糟糕。如果我们不做些什么的话，诸如阿尔茨海默病这样的疾病将限制我们每个人的生活。