蛋白质乙酰化修饰对自噬的调控作用
2022-02-12刘静易聪许师明
刘静，易聪，许师明
蛋白质乙酰化修饰对自噬的调控作用
刘静，易聪，许师明
浙江大学医学院，杭州 310020
自噬是一种依赖于液泡或溶酶体，从酵母到人类都高度保守的物质降解途径，其在维持细胞稳态过程中起重要作用。自噬功能的异常与人类多种重大疾病如神经退行性疾病、代谢性疾病及恶性肿瘤的发生发展密切相关。作为维持生物体内稳态平衡的重要生物学过程，细胞自噬的发生受到精密的调控。乙酰化修饰作为一种可逆的蛋白翻译后修饰(post-translational modification, PTM)，在自噬的精密调控中发挥重要作用。本文主要对近年来乙酰化修饰在自噬调控中的相关研究进行了综述，以期为自噬领域的基础研究提供思路，同时也为研究人员探索自噬相关疾病的预防和治疗方法提供参考。
自噬；乙酰化；自噬相关蛋白
细胞在应对不同压力刺激(如血清饥饿、氨基酸饥饿、葡萄糖饥饿或雷帕霉素处理)时会诱导大量自噬发生以降解自身物质用于维持细胞稳态。这些被自噬途径降解的物质包括生物大分子(如蛋白质、脂质、糖类及核酸)及整个受损的细胞器等。自噬是生物体进化过程中高度保守的分解代谢途径，酵母中发现的自噬基因在哺乳动物细胞中绝大部分能够找到其同源物。目前已经在酵母细胞中鉴定出40多种自噬相关基因(autophagy-related genes,)，这些基因编码的蛋白质使得细胞在面对内外压力刺激时，通过启动细胞自噬来适应环境改变[1,2]。蛋白质的翻译后修饰(post-translational modification, PTM)则在细胞自噬的快速应答过程中扮演重要作用[3,4]。
早在20世纪60年代，PTM已被证明在调控细胞生理功能方面起重要作用[5,6]。在21世纪初期，得益于高分辨率质谱的应用，对于PTM的研究也取得了长足的进步[7]。PTM通过对蛋白质的不同化学修饰而具有不同的生物功能，极大地扩展了真核生物蛋白功能调控的多样性。目前已发现蛋白质存在多种翻译后修饰参与细胞自噬的调控，如磷酸化、泛素化、苏木化及乙酰化[8,9]。大量研究表明，乙酰化在细胞自噬调控方面起重要作用，细胞中存在多种组蛋白乙酰化酶/去乙酰化酶(histone acetyltransferase/deacetylase, HAT/HDAC)参与自噬相关蛋白的乙酰化/去乙酰化修饰[10]。本文主要关注蛋白乙酰化修饰调控细胞自噬的机制以及乙酰化调控的自噬在相关疾病发生发展中的作用，以期为自噬基础研究和相关疾病预防、治疗提供思路。
1 自噬的概念
自噬是细胞内一类依赖于溶酶体(酵母和植物为液泡)的物质降解途径，其降解底物包括如蛋白质、聚集体、受损的细胞器等。作为细胞内的分解代谢途径，正常情况下自噬发生的水平较低，而在外界压力刺激情况下，如饥饿、细胞器受损或低氧，细胞自噬能够被大量诱导，使得细胞能够快速、有效地应对环境变化[11,12]。在真核细胞中，存在3种主要类型的自噬：微自噬(microautophagy)、巨自噬(macroautophagy)和分子伴侣介导的自噬(chaperone- mediated autophagy, CMA)。微自噬是指真核细胞通过溶酶体内陷并包裹胞质内部分物质进入溶酶体进行降解；巨自噬则是通过将细胞质中需要被降解的物质包裹进入一类双层膜结构形成自噬体，随后自噬体与溶酶体融合成为自噬溶酶体，利用溶酶体中的酸性水解酶将自噬体内的物质进行降解；分子伴侣介导的自噬通过热休克蛋白70 (heat-shock cognate protein 70, HSC70)和带特定氨基酸序列的底物结合并将底物转运至溶酶体进行降解[13～15]。
2 蛋白质乙酰化修饰
乙酰化修饰(acetylation)是指在乙酰化酶的作用下将乙酰辅酶A的乙酰基团转移至蛋白质氨基酸残基上。目前研究最多的乙酰化修饰是组蛋白上的乙酰化修饰，其在表观调控过程中发挥重要作用。然而，乙酰化修饰的功能并不限制于组蛋白，在胞质及其他亚细胞器中的蛋白也存在着非常丰富的乙酰化修饰，这些发生在非组蛋白上的乙酰化修饰被称为非组蛋白乙酰化修饰[16]。
从分类上说，乙酰化修饰主要分为两类：发生在蛋白N端的乙酰化修饰，以及发生在蛋白赖氨酸上的乙酰化修饰。前者发生在90%以上的真核生物新生蛋白上，对于新生蛋白的成熟和细胞定位非常重要，由N乙酰转移酶(N acetyltransferase, NAT)负责；而后者是一个可逆的过程，主要由赖氨酸乙酰化酶(lysine(K) acetyltransferase, KAT)和赖氨酸去乙酰化酶(lysine deacetylase, KDAC)负责[17]。赖氨酸的乙酰化修饰是本文探讨的重点，如无特殊说明，下文中提到的乙酰化均为赖氨酸的乙酰化修饰。
赖氨酸乙酰化是细胞内蛋白的一种可逆翻译后修饰，由美国科学家Vincent Allfrey于1964年首次在组蛋白中发现，是存在于真核生物中进化上保守的翻译后修饰形式[9]。催化乙酰基转移到组蛋白赖氨酸残基上的酶被称为赖氨酸乙酰化酶，通常称为组蛋白乙酰化酶，此过程还需要乙酰辅酶A和ATP的参与。在蛋白乙酰化修饰过程中，乙酰化酶将乙酰辅酶A上的乙酰基转移到底物蛋白的赖氨酸氨基侧链上。近年来，这些乙酰化酶被发现还可以乙酰化一系列非组蛋白，包括p53、Rb和MYC等[10]。相应的HDAC则是负责将蛋白残基上的乙酰基去除。研究表明，HAT和HDAC可快速地进行蛋白的乙酰化修饰控制，从而调控基因的转录和蛋白活性，参与生物体的多种生理功能[18]。
3 组蛋白乙酰化修饰与自噬调控
组蛋白是染色质核小体的组成成分之一，H1、H2A、H2B、H3和H4 5种组蛋白(histone, H)与DNA共同构成染色质的结构单元—核小体。与其他蛋白一样，组蛋白活性也受PTM调控，组蛋白PTM主要包括磷酸化、泛素化、甲基化和乙酰化。组蛋白乙酰化是一种主要发生在H3和H4组蛋白N端的一种保守的赖氨酸残基修饰，受HAT和HDAC的协调调控[19]。目前研究认为，HAT将乙酰基添加到组蛋白N末端赖氨酸的氨基上，通过它们介导染色质的去凝集，促进基因的转录。HDAC则可将乙酰基从组蛋白上去除并诱导组蛋白与DNA的紧密结合[20,21]。
2004年，Shao等[22]发现HDAC抑制剂丁酸和辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid β-D-glucuronide, SAHA)可以诱导癌细胞发生自噬式死亡。该研究结果使得人们关注到了非组蛋白乙酰化对于自噬的调控作用。Eisenberg等[23]则是第一个将自噬活性与组蛋白乙酰化修饰关联起来，在老化的酵母中，他们确定亚精胺对细胞自噬的诱导依赖于其对HAT活性的抑制，亚精胺会导致组蛋白H3的整体乙酰化水平降低，因此可能反映某类基因表达受到抑制。
组蛋白乙酰化在应对长期营养缺乏或压力刺激情况下诱导自噬发生发挥重要作用。研究最多的是H4第16位赖氨酸(H4K16ac)和H3第56位赖氨酸(H3K56ac)乙酰化与自噬活性的关系[24]。在哺乳动物细胞中，H4K16ac影响染色质凝集状态，促进相关基因的转录表达。研究表明，乙酰化酶 KAT8/hMOF/ MYST1为H4K16乙酰化所必需的。进一步研究发现，KAT8和SIRT1是调控H4K16乙酰化水平的一对分子开关，并由此来调节细胞中的自噬活性[25]。H4K16去乙酰化与自噬相关基因的表达下调直接相关，例如自噬相关基因和等[26]。组蛋白H3-H4酵母突变体文库鉴定结果表明，TOR抑制剂雷帕霉素处理细胞导致H3K56ac减少[27]。此外，在人体中，组蛋白乙酰化酶EP300/KAT3B/ p300和KAT2A/GCN5都负责H3K56的乙酰化水平调控[28]。p300的敲低可以诱导细胞自噬，而p300的过表达则抑制饥饿诱导的自噬的发生[29]。
4 非组蛋白乙酰化与细胞自噬
非组蛋白也可以被乙酰化修饰，参与细胞自噬的调控。这些蛋白涉及到转录因子、自噬相关的蛋白及细胞骨架蛋白等。
4.1 转录因子
4.1.1 FoxO蛋白
FoxO蛋白家族(FoxO1、FoxO3、FoxO4和FoxO6)主要作为转录激活剂发挥作用，它们的活性除了受到胰岛素和生长因子信号抑制外，乙酰化修饰也可以影响其活性[30]。FoxO蛋白上的赖氨酸残基能够被HAT如 p300、CREB结合蛋白(CBP)和CBP相关因子等乙酰化，乙酰化的FoxO活性出现降低，进而抑制FoxO蛋白与DNA的结合[31]。此外，NAD依赖性的去乙酰化酶sirtuin-1(SIRT1)也可以通过调节FoxO活性影响细胞自噬，SIRT1去乙酰化并激活FoxO3，活化的FoxO3在骨骼肌中结合并激活参与自噬体形成的基因，包括和的表达[32]。在血清饥饿或氧化应激下，细胞质FoxO1的乙酰化由去乙酰化酶SIRT2的解离诱导，乙酰化FoxO1结合并激活ATG7以增强自噬[33]。
4.1.2 TFEB蛋白家族
TFEB蛋白作为转录因子能够调控自噬相关基因，如、和等的转录，在溶酶体生物合成和自噬的激活过程中起重要作用[34]。作为MiT/TFE转录因子家族的一员，TFEB 的活性主要受雷帕霉素靶标(mTOR)的调控，它决定了TFEB的亚细胞定位[35]。有趣的是，研究发现TFEB的转录因子活性也受其乙酰化修饰的调控，TFEB的去乙酰化能够显著提高细胞的自噬及溶酶体功能[36]。乙酰辅酶A乙酰化酶1 (Acetyl-CoA acetylase 1, ACAT1) 和组蛋白去乙酰化酶SIRT1及HDAC2会影响TFEB的乙酰化水平[36,37]。此外，Wang等[38]鉴定出TFEB特异性的赖氨酸乙酰化酶GCN5，GCN5可通过乙酰化TEFB的K276和K279位点干扰TFEB二聚化的形成以及随后TFEB与其靶基因启动子上结合位点的结合，从而抑制自噬的发生。
表1 自噬相关蛋白(ATG)的乙酰化对于自噬的调控
4.2 自噬相关蛋白
除了组蛋白和转录因子外，还有许多自噬相关蛋白通过乙酰化/去乙酰化修饰调控细胞自噬(表1)。
4.2.1 LC3
微管相关蛋白1轻链3 (microtubule-associated protein 1 light chain 3, LC3，酵母ATG8同源物)是自噬的关键调节因子，在自噬体膜的形成过程中，胞质LC3 (LC3-I)通过由泛素活化酶E1样酶ATG7和泛素结合酶E2样酶ATG3生成LC3-II[53,54]。在自噬体与溶酶体融合期间，自噬体内的LC3-II也被溶酶体内的酸性水解酶所降解[55,56]。作为自噬体膜的标志物，细胞LC3-II水平的变化与LC3-II通过溶酶体的动态周转有关，因此LC3-II被作为哺乳动物自噬发生的标志物广泛使用[57]。研究表明，在自噬体形成过程中，LC3的去乙酰化导致的LC3出核是启动细胞自噬发生的必要条件[58]。在富营养情况下，乙酰化酶p300乙酰化修饰LC3，乙酰化的LC3主要分布在细胞核内，导致LC3无法启动自噬[43,59]。乙酰化还抑制了LC3通过蛋白酶体依赖途径降解[43]。在营养匮乏(如血清剥夺或葡萄糖饥饿)条件下，细胞核内的LC3由去乙酰化酶SIRT1去乙酰化并与糖尿病和肥胖调节的核因子(diabetes- and obesity-regulated nuclear factor, DOR)结合，转位到细胞质与 ATG7、p62等自噬相关蛋白结合形成复合体，启动细胞自噬[42,43,60]。
4.2.2 VPS34
VPS34是哺乳动物中唯一的III类磷酸肌醇3-激酶(PI3K)，可将磷脂酰肌醇(PtdIns, PI)磷酸化产生 3-磷酸磷脂酰肌醇(PI3P)，细胞PI3P的产生与自噬前体的形成密切相关[61～63]。Russell等[64,65]发现氨基酸饥饿会使mTORC1失活，无法磷酸化ULK1的S757位点，进而激活ULK1，激活的ULK1进一步与ATG14L结合并磷酸化Beclin 1，导致新生自噬体中的VPS34激酶激活并产生PI3P。Su等[44]最近揭示了一种新的PIK3C3/VPS34激活调节机制：在营养丰富条件下，细胞VPS34的活性被p300介导的乙酰化抑制。同时，p300作为乙酰化转移酶的活性受mTORC1活性的调控。在正常情况下，细胞内的mTORC1处于活化状态，p300被mTORC1磷酸化，致使p300活化，使细胞内乙酰化LC3升高，阻碍LC3与ATG7的结合，从而抑制细胞自噬发生[42,43,66]。而在营养匮乏时，mTORC1失活导致p300活性下降后，VPS34通过去乙酰化作用被释放。进一步的研究发现，p300依赖的乙酰化和去乙酰化是关闭/打开VPS34的激酶活性的开关，N端K29残基的去乙酰化是核心复合物形成的原因，而C端K771位点的去乙酰化是VPS34完全激活所必需，该位点的去乙酰化决定了VPS34与其底物PI的结合[44]。这种VPS34激活机制不仅在饥饿诱导的自噬过程中起重要作用，而且对于AMPK、mTORC1或ULK1-非依赖性的非经典自噬的发生也非常重要[44]。
4.2.3 其他自噬相关蛋白
ATG 蛋白是细胞自噬发生的重要调控蛋白，研究发现许多ATG蛋白能够被乙酰化修饰。ULK1 (酵母ATG1的同源物)是自噬的关键调控因子，AMPK和mTORC1这两个激酶都可催化ULK1的磷酸化，这在自噬启动过程中起重要作用[67]。Lin等[45]发现高等动物细胞在生长因子缺失条件下，糖原合酶激酶3 (glycogen synthase kinase-3, GSK3)能激活乙酰化酶TIP60，从而乙酰化蛋白激酶ULK1，启动细胞自噬。ATG5、ATG7和ATG12是形成自噬体所必需的自噬核心蛋白，它们均可以被乙酰化酶p300乙酰化。当营养丰富时，p300与这些ATG蛋白相互作用[29,39]；当细胞处于饥饿状态时，sirtuins被激活，SIRT1与ATG5、ATG7和LC3形成复合物，导致这些ATG蛋白去乙酰化，从而诱导细胞自噬发生[46,60,68]，同时，基因敲除小鼠显示这些蛋白的基础乙酰化增加，并且在饥饿时无法完全激活自噬，进一步支持SIRT1是这些ATG蛋白的去乙酰酶[68]。在酵母细胞中，自噬蛋白ATG3能够被乙酰化酶Esa1乙酰化修饰，乙酰化的ATG3通过增强ATG3和ATG8的相互作用以及ATG8的脂化来启动细胞自噬发生[49,50]。Pacer作为脊椎动物特异性的自噬调控蛋白，营养匮乏(血清剥夺)时，GSK3-TIP60信号介导的Pacer乙酰化修饰有利于Pacer与HOPS复合物及STX17 (syntaxin 17)的结合，促进自噬体成熟[51,69]。作为调控自噬体成熟的SNARE蛋白，STX17对于自噬的调控也受其乙酰化影响，在细胞处于饥饿状态下，乙酰化酶CREBBP失活导致STX17去乙酰化，进而促进STX17-SNAP29-VAMP8 SNARE复合物的形成；同时，STX17的去乙酰化还增强STX17与HOPS复合物之间的相互作用，从而进一步促进自噬体成熟[52,70]。
5 乙酰化调控的自噬与疾病
自噬是一种进化保守的分解代谢过程，在多种疾病中发挥着极其重要的作用。自噬蛋白ATG16L的突变与克罗恩病(Crohn’s disease)的发生相关[71]。心肌细胞特异性基因缺失小鼠出现心脏肥大、左心室扩张、收缩功能障碍和过早死亡[72,73]。在神经退行性疾病中，tau蛋白和突触核蛋白的积累往往归因于细胞自噬降解蛋白质能力下降[74,75]。大脑特异性基因缺陷小鼠的皮质和小脑神经元受到严重损伤，表现出抱肢反射和运动缺陷等异常的表型，与某些神经退行性疾病的异常表型一致[76]。
蛋白乙酰化修饰作为调控自噬发生的重要步骤，在疾病的发生发展过程中扮演重要角色。高脂饮食小鼠肝脏的Pacer蛋白乙酰化水平降低，Pacer蛋白乙酰化水平的降低则导致自噬活性降低，最终导致肝脏脂质代谢异常[51]。胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)患者病灶组织中的ATG5(T101)的磷酸化受缺氧诱导自噬调节因子PAK1 (p21 [RAC1] activated kinase 1)乙酰化修饰的正向调控，在缺氧诱导的自噬启动和维持GBM生长中起着重要作用[77]。微管蛋白乙酰化在神经退行性疾病患者的脑部组织中普遍降低，这导致微管结构解聚，损害微管依赖性运输，阻碍自噬体与溶酶体的融合，不利于错误折叠蛋白的运输和清除[78,79]。去乙酰化酶抑制剂(HDAC inhabitors, HDACi)，如SAHA、丙戊酸(valproic acid)、罗米地辛(romidepsin)等通过对细胞自噬的调控，展现出治疗疾病的潜能[80]。曲古抑菌素A (trichostatin A, TSA)作为常用的去乙酰化酶抑制剂，能消除小鼠主动脉弓缩窄(transverse aortic constriction, TAC)诱导的心脏组织的自噬反应，使LC3-II水平正常化，缓解血压负荷引起的心肌肥厚[81]。SAHA 是处于临床试验阶段的癌症治疗用去乙酰化酶抑制剂，其通过下调AKT-mTOR信号传导触发自噬，将LC3-II募集到自噬体，增加细胞内自噬溶酶体的形成，减缓小鼠移植肿瘤的生长[82]。这些研究结果提示，蛋白乙酰化修饰对自噬的调控在预防和治疗相关疾病方面具有广阔的应用前景。
图1 自噬相关蛋白的乙酰化参与自噬体的形成
细胞受到外界环境刺激，一方面导致细胞内的 mTOR 失活使乙酰化酶 p300 磷酸化水平降低，p300 活性被抑制，导致VPS34 乙酰化水平降低，促进 VPS34-Beclin 1 自噬核心复合物的形成；另一方面，细胞的AMPK 激活并活化ULK1，活化的ULK1进而磷酸化 Beclin 1，促进 PI3K 复合体的形成。同时，细胞核内的组蛋白去乙酰化酶 SIRT1 被活化导致LC3去乙酰化。去乙酰化的 LC3 与 DOR 结合并转位到胞质，参与自噬复合体的形成，最后这些复合体经过逐步组装形成自噬体。
6 结语与展望
乙酰化修饰几乎参与了细胞自噬发生的每一个重要过程，组蛋白和转录因子的乙酰化修饰调控自噬相关基因的表达水平，乙酰化/去乙酰化修饰调控自噬相关蛋白活性，对细胞自噬进行迅速、精准地调控，有助于细胞稳态维持。由此可见蛋白乙酰化修饰在自噬基因的转录，自噬的启动、延伸和融合等多个层次均扮演着重要角色(图1)。
作为高度灵活的开关，PTM 除了调控蛋白活性和细胞定位外，PTM之间的相互作用也参与细胞信号传导的调节，这一过程被称为PTM交互应答(cross-talk)[83]。同一蛋白质分子上可能存在多种PTM协同作用来决定其功能，如转录因子MEF2D丝氨酸S444磷酸化是后续K439发生苏木化所必需[84]。研究人员鉴定出466个同时经泛素化和磷酸化修饰的蛋白，并且磷酸化位点可利用泛素–蛋白酶体系统调控蛋白的降解[85]。GSK3β-TIP60-ULK1和mTORC1- p300-VPS34等通路均是通过乙酰化与其他PTM之间的连锁反应参与细胞自噬的调控[44,45]。蛋白乙酰化修饰是一个动态变化的过程，并且不同的PTM之间存在交互应答，这可能使得PTM形成一个独特的网络[86]。未来乙酰化修饰参与自噬调控的研究应该集中在乙酰化与其他PTM之间的交互应答网络以及它们对自噬活性的影响，将各种PTM修饰整合到一个动态网络中，为阿尔茨海默病、帕金森病和癌症等相关疾病提供理论基础及可能的治疗靶点。
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The regulatory effect of protein acetylation modification on autophagy
Jing Liu, Cong Yi, Shiming Xu
Autophagy is a highly conserved material degradation pathway from yeast to humans that depends on vacuoles or lysosomes. It plays an important role in the maintenance of homeostasis, and its dysfunction is closely related to the pathogenesis of major diseases, such as neurodegenerative disorders, metabolic diseases, and malignant tumors. As an important biological process for the maintenance of homeostasis, autophagy is highly regulated. Acetylation of proteins is a reversible post-translational modification and plays an important role in the regulation of autophagy. In this review, we summarize research results on the modulation of acetylation in the regulation of autophagy and aim to provide insights into this biological process for the advancement of the basic research and development of preventive and therapeutic strategies against autophagy-related diseases.
autophagy; acetylation; autophagy-related proteins
2021-09-13;
2021-12-01;
2021-12-02
国家自然科学基金项目(编号：31600934)资助[Supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 31600934)]
刘静，在读硕士研究生，专业方向：细胞生物学。E-mail: 18428302536@163.com
许师明，博士，副教授，研究方向：心脏发育与疾病的分子机制。E-mail: xusm@e-mdic.cn
10.16288/j.yczz.21-329
(责任编委: 宋质银)
