芦可替尼治疗JAK2V617F阳性骨髓增殖性肿瘤的临床效果

邹 民

江西省赣州市人民医院血液内科，江西赣州 341000

骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）是分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞克隆性增殖所致的一组肿瘤性疾病，临床有一种或多种血细胞增生，伴肝、脾或淋巴结肿大[1]。MPN 包括多种分型，如真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）、原发性血小板增多症（primary thrombocytosis，ET）、原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis，PMF）等[2]。既往有研究显示，JAK2V617F 基因突变对MPN 影响较大，JAK2V617F 突变阳性率在PV、ET 和PMF 中均高达60%以上，特异性显著，最新的MPN 诊断标准已将其作为确诊的主要指标[3]。目前临床治疗MPN 的方法包括羟基脲、干扰素、脾切除、诱导化疗和造血干细胞移植等，但常出现患者耐药或不耐药情况，并引起较多不良反应，治疗效果并不理想[4]。有研究表明，芦可替尼是一种JAK1/2 抑制剂，可通过阻断JAK-STAT 信号通路的激活，达到治疗MPN 的目的[5]。基于此，本研究旨在分析芦可替尼治疗JAK2V617F 阳性MPN 患者的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年7月至2019年7月赣州市人民医院收治的60 例JAK2V617F 阳性MPN 患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组各30 例。观察组中，男17 例，女13 例；年龄51～75 岁，平均（63.29±5.43）岁；PV 11 例，ET 13 例，PMF 6 例。对照组中，男16 例，女14 例；年龄50～73 岁，平均（62.31±5.26）岁；PV 13 例，ET 12 例，PMF 5 例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属了解并知情同意。纳入标准：①符合2008 版WHO 关于造血和淋巴组织肿瘤分类诊断标准[6]；②PCR技术检测骨髓JACK2V617F 基因水平阳性者。排除标准：①合并严重心、肝、肾等脏器功能不全及其他免疫性相关性疾病者；②合并其他血液系统疾病者；③既往有MPN 相关性治疗史；④对本研究所用药物过敏者；⑤合并其他恶性肿瘤或心理、精神疾病者。

1.2 方法

两组患者均给予支持对症治疗，包括抗生素、红细胞或血小板输注治疗。

对照组患者采用羟基脲片（齐鲁制药有限公司，产品批号37021289，规格：0.5 g/片）口服治疗，每日20～60 mg/kg，2 次/d。观察组患者采用芦可替尼（瑞士Novartis Pharma Stein AG，产品批号20170134，规格：5 mg/片）口服治疗，开始使用剂量根据患者血小板计数确定，最大剂量为25 mg/次，每天2 次。两组患者均每半个月复查1 次血常规、肝肾功能。两组均连续治疗6 个月。

1.3 观察指标及评价标准

①于治疗前后，采用MPN 总症状评分量表（MPN-10）进行评分，MPN-10 评分标准[7]：包括早饱、腹部不适、活动力不佳、专注力差、夜间盗汗、皮肤瘙痒、全身骨痛、发热（体温＞37.8℃）、过去6 个月体重下降及疲乏等症状，其中每项症状均由0 分到10 分进行评估，0 分为无症状，10 分为最严重，评分≤3 分为轻度，3分＜评分≤7 分为中等，评分＞7 分为严重。②治疗前后行脾脏彩超测量脾长径。③每半年进行1 次骨髓纤维化（myelofibrosis，MF）分级评估。MF 分级评估标准[8]：MF-0 为网状纤维疏松，骨髓组织基本正常；MF-1 为疏松的条索状或网眼状的网状纤维增加；MF-2 为髓组织网状纤维呈网眼状增加、增粗；MF-3 为骨髓组织基本消失，完全被增生的纤维组织替代，可出现骨质增生。由0～3 分进行评估，0 分为MF-0，3 分为MF-3。④JAK2V617F 基因定量检查：分别于治疗前、治疗半年、治疗1年，采集患者空腹静脉血3 ml，采用密度梯度离心法分离外周血单个核细胞，采用Trizol 法提取基因组总RNA，经反转录合成cDNA，参照文献设计并合成JAK2 扩增基因的引物[9]，进行Q-PCR 反应，以GAPDH 为内参，采用2-△△Ct计算基因相对表达水平。⑤不良反应：记录两组患者治疗期间不良反应发生情况，包括发热、乏力、皮疹、腹胀、肌肉酸痛等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后MPN-10 评分、MF 分级评分和脾长径的比较

治疗前两组的MPN-10 评分、MF 分级评分和脾长径比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组MPN-10 评分、MF 分级评分低于治疗前，脾长径短于治疗前，且观察组MPN-10 评分、MF 分级评分低于对照组，观察组脾长径短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后MPN-10 评分、MF 分级评分和脾长径比较（±s）

表1 两组患者治疗前后MPN-10 评分、MF 分级评分和脾长径比较（±s）

注 与本组治疗前比较，aP＜0.05

观察组（n=30）对照组（n=30）t 值P 值39.25±12.73 38.91±13.18 0.102 0.919 16.85±7.65a 27.64±8.95a 5.020＜0.001 1.96±0.34 1.87±0.19 1.266 0.211 0.54±0.17a 1.05±0.23a 9.767＜0.001 13.51±5.12 13.48±5.27 0.022 0.982 8.33±2.46a 10.54±3.87a 2.640 0.010组别 MPN-10 评分（分）治疗前 治疗后MF 分级评分（分）治疗前 治疗后脾长径（cm）治疗前 治疗后

2.2 两组患者治疗前后JAK2V617F 基因相对表达水平的比较

两组患者治疗前JAK2V617F 基因相对表达量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗半年、1年，两组的JAK2V617F 基因相对表达量水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后JAK2V617F 基因相对表达量水平比较（±s）

表2 两组患者治疗前后JAK2V617F 基因相对表达量水平比较（±s）

注 与本组治疗前比较，aP＜0.05

观察组（n=30）对照组（n=30）t 值P 值0.54±0.07 0.52±0.08 1.031 0.307 0.28±0.03a 0.34±0.05a 5.636＜0.001 0.18±0.02a 0.22±0.05a 4.068＜0.001组别 治疗前 治疗半年 治疗1年

2.3 两组患者治疗不良反应的比较

两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗不良反应的比较[n（%）]

3 讨论

MPN 是血液系统的常见病和多发病，发病机制与JAK1 和JAK2 信号失调有关[10]。本研究探讨了芦可替尼治疗JAK2V617F 阳性的MPN 患者的疗效和安全性，并分析其对JAK2V617F 基因相对表达量的影响。本研究结果显示，经芦可替尼治疗后，观察组患者MPN-10 评分、MF 分级评分和脾长径水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示芦可替尼可有效缓解MPN 患者的临床症状，改善脾肿大情况，同时降低骨髓纤维化程度。有资料显示，临床中80%以上的PV 和65%以上的ET、PMF 患者存在JAK2V617F基因突变，目前JAK2V617F 突变阳性已被列为PV、ET 及PMF 确诊和靶向治疗的金标准[11]。既往研究显示，芦可替尼作为一种JAK1/JAK2 选择性抑制剂，可结合到JAK1 和JAK2 激酶上，抑制JAK1 和JAK2 信号[12]，本研究与其结果基本一致，证实了芦可替尼对JAK2V617F 阳性的MPN 患者具有显著疗效。

本研究同时检测分析了两组患者JAK2V617F 基因相对表达量，结果显示，治疗后，观察组患者JAK2V617F 基因相对表达量水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。JAK2 是一种酪氨酸蛋白激酶，可介导多种细胞因子的信号传导，对造血和免疫功能均具有重要作用[13]。JAK2 抑制剂可选择性抑制JAK 激酶，阻断JAK-STAT 信号通路，从而减少MPN患者血细胞的异常增生[14]。此外，JAK2 抑制剂还可抑制JAK-STAT 信号通路激活，调整下游细胞的增殖作用，2017年获批用于治疗MPN 患者[15]。具体分析，芦可替尼可通过抑制JAK2 对细胞因子的异常信号传导作用，阻断JAK-STAT 信号通路异常激活，阻止髓系细胞异常增殖，最终达到治疗MPN 的目的。

综上所述，芦可替尼可有效缓解JAK2V617F 阳性的MPN 患者临床症状，稳定骨髓纤维化水平，抑制肿瘤细胞增殖、纠正脾肿大，同时避免严重不良反应发生，对目前JAK2V617F 阳性的MPN 患者临床治疗具有重要的参考意义。