5个联合诊断模型对非小细胞肺癌诊断价值的比较

陈小红 杨渝伟 徐 鹏 阳 伍

电子科技大学医学院附属绵阳医院检验科，四川绵阳 621000

肺癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其发病率和死亡率居肿瘤疾病首位[1]。其中，约85%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），5年生存率仅18%且晚期或转移性NSCLC 的存活率仅有4%，故早期诊断及治疗至关重要[2]。糖类抗原125（carbohy drate antigen 125，CA125）和神经元特异性烯醇化酶（neuro specific enolase，NSE） 通常被认为是较为特异的肺癌辅助诊断标志物，同时临床发现癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）和糖类抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）也常在肺癌患者中增高，但单项诊断或传统串联/并联诊断模式，预测分析效能均欠佳[3-4]。近年来，多种模式识别技术如人工神经网络（artificial neural network，ANN），决策树，经典判别分析（classical discriminant analysis，CDA）等模型也被用于肺癌的鉴别诊断，为肿瘤诊断提供了新的模式[5-7]。本研究基于血清5 项肿瘤标志物，构建多层感知器-ANN（multiplayer-ANN，MPL-ANN）、径向基函数-ANN（radial basis function-ANN，RBF-ANN）决策树、logistic回归分析和CDA 五种模式，初步探讨不同模式对NSCLC 的诊断和预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2015年1月11日至2019年10月28日电子科技大学医学院附属绵阳医院413 例NSCLC 患者作为肺癌组，其中男279 例，女134 例；平均年龄（66.3±11.6）岁；鳞癌219 例，腺癌186 例，大细胞癌8 例。随机选取同期723 例肺部良性疾病患者为良性组，其中男468 例，女255 例；平均年龄（67.7±12.2）岁；肺结核92 例，肺脓肿69 例，肺炎100 例，间质性肺病82 例，慢性阻塞性肺病169 例，支气管炎211 例。纳入标准：①年龄＞18 岁；②原位癌或原发肺部疾病；③未接受任何方式的治疗；④肺癌诊断符合NCCN 之诊疗标准[8]，良性疾病诊断符合各类肺病的相关标准[9]；⑤肺癌和良性疾病患者均经影像学或病理学确诊。排除标准：①临床资料不完整的患者；②肿瘤发生转移或复发的患者； ③接受放疗或化疗的患者；④合并严重肝、肾或心功能不全的患者。另选取282 例健康体检者为对照组，其中男167 例，女115例；平均年龄（66.3±12.2）岁，对照组血常规检查，肝肾功能和肿瘤标志物检验均未见异常。三组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本次试验为回顾性研究，依据《体外诊断试剂临床研究指导原则》规定[10]，未提交伦理审查。

1.2 实验方法

空腹静脉采血3～5 ml，以3000 r/min 半径13.5 cm，离心10 min，分离血清检测。5 项肿瘤标志物均采用化学发光法，其中CEA、AFP、CA125 和CA199（Abbott，美国）在雅培i2000 化学发光仪上检测；NSE（Sorin，意大利）在Liaison 化学发光仪上检测。所有检测均在室内质控在控的情况下进行。说明书项目参考范围为：CEA＜5.0 ng/ml，AFP＜7.29 U/ml，CA125 为＜35.0 U/ml，CA199＜37.0 U/ml，NSE＜13.0 μg/L。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，并建立MPL-ANN、RBF-ANN、决 策 树、logistic 回 归 和CDA 模型。对于符合正态分布的计量资料，用均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析。对于不符合正态分布的资料，用中位数（下四分位数，上四分位数）[M（P25，P75）]进行描述，多组间差异分析采用Kruskal-Wallis 检验，多重比较采用Kruskal-Wallis 检验事后平均秩检验，以校正P 值（Adj.P）作为显著性水平判断依据。训练集和测试集间率的比较，采用χ2检验。各指标及模型的诊断效能采用ROC 曲线分析，以AUC 及最大约登指数下的灵敏度和特异度综合判断，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清肿瘤标志物的诊断效能比较

5 项肿瘤标志物中，CEA 对肺癌的诊断效能最高，其AUC 为0.76，95%CI 为0.74～0.78，灵敏度为64.9%，特异度为89.7%（表1）。

表1 血清CEA、AFP、CA125、CA199 和NSE 的ROC 曲线比较

2.2 基于血清5 项肿瘤标志物的MPL-ANN 和RBF-ANN 模型分析

随机抽取70%样本建立诊断模型（训练集），30%样本进行预测分析（测试集）。MPL-ANN 模型的最佳层数为3 层，RBP-ANN 模型的最佳隐含层数为10层，二者的训练集和测试集中，其错误预测率及对肺癌和非肺癌患者的诊断正确率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。进一步经ROC 分析（图1），MPL-ANN 模型的AUC、灵敏度和特异度分别为0.91（95%CI：0.89～0.93），75.3%和91.1%；RBF-ANN 模型的AUC、灵敏度和特异度分别为0.86（95%CI：0.82～0.88），75.0%和87.3%。

图1 基于血清5 种肿瘤标志物的MPL-ANN 和RBF-ANN 模型的ROC 曲线分析

表2 MPL-ANN 和RBF-ANN 模型中训练集和测试集的差异分析

2.3 基于血清5 项肿瘤标志物的决策树分析

同样随机选取70%样本为训练集，30%样本为测试集，预测模型如图2。在训练集和测试集中，该模型对肺癌组的诊断正确率分别为64.8%和63.4%（χ2=0.075，P=0.784），对非肺癌组的预测正确率分别为91.7%和92.8%（χ2=0.356，P=0.551）。进一步经ROC分析，该模型的AUC、灵敏度和特异度分别为0.82（95%CI：0.80～0.85）、54.5%和91.8%。

图2 基于血清CEA、AFP、CA125、CA199 和NSE 的决策树-预测模型

2.4 基于血清5 项肿瘤标志物的logistic 回归模型分析

logistic 回归模型为X=0.210×lnCEA+0.073×lnAFP+0.007×lnCA125+0.018×lnCA199+0.06×lnNSE-3.62。其对肺癌组和非肺癌组的预测总正确率分别为96.4%（969/1005）、65.1%（269/413）。进一步经ROC 分析，logistic 回归模型的AUC、灵敏度和特异度分别为0.90（95%CI=0.88～0.92）、74.6%和90.0%。

2.5 基于血清5 项肿瘤标志物的CDA 模型分析

联合五项标志物建立CDA 模型方程为：Y肺癌=0.068×CEA+0.028×AFP+0.008×CA125+0.006×CA199+0.125×NSE-3.130。其对肺癌组和非肺癌组的预测总正确率分别为97.1%（976/1005）、58.1%（240/413）。进一步经ROC 分析，CDA 模型的AUC、灵敏度和特异度分别为0.89（95%CI：0.88～0.81）、74.8%和88.9%。

2.6 基于血清CEA、AFP、CA125、CA199 和NSE 的5 种模型比较

5 种模型AUC 由高到低依次为MPL-ANN 模型（0.91）＞logistic 回归分析（0.90）＞CDA 模型（0.89）＞RBFANN 模型（0.86）＞决策树模型（0.82）。MPL-ANN 模型鉴别诊断肺癌的灵敏度为75.3%，特异度为91.1%，该模型对肺癌组和非肺癌组的鉴别诊断正确率分别为67.8%和95.8%（表3）。

表3 基于血清CEA、AFP、CA125、CA199 和NSE 的5 种模型比较

3 讨论

肿瘤标志物是早期辅助诊断肺癌的有效手段，具有简单、快速、微创等优点。CEA 最常用于NSCLC 的筛查，以及预测NSCLC 患者生存状况[11]。CA125、CA199与NSCLC 的治疗效果和预后密切相关[12]。AFP 有助于肺癌的病理分型[13]。此外，NSE 水平增高也预示NSCLC 的转移或预后不良[14]。本研究中，肺癌组患者血清CEA、NSE 和CA125 水平均显著高于良性组和对照组，有助于肺癌的鉴别诊断。五项标志物的诊断效能均较低（AUC＜0.90），故需联合检测以提高诊断效能。

与传统的串联或并联模型相比，MPL-ANN、RBF-ANN、决策树和CDA 模型是常用的、带有监督功能的、能够进行多维数据分析的模式识别技术，可避免单一指标对临床的误导，结论更科学、合理[15]，从而解决精准医学在肺癌诊断中遇到的问题[16]。相对于

单层感知器，MPL-ANN 和RBF-ANN 能更好地处理非线性分类问题，在肺癌的鉴别诊断中具有一定的应用潜力。Hanai 等[17]采用年龄、性别、是否吸烟指数、肿瘤大小等指标构建MPL-ANN 模型，该模型能实现83%的NSCLC 患者生存期的精准预测。目前有关MPL-ANN 和RBF-ANN 模型的报道显示，能对80.7%和82.3%的肺癌患者准确诊断和预测分析[18]，对肺癌、肺良性疾病和胃肠肿瘤具有较好地鉴别能力[19]。本研究中MPL-ANN 对肺癌和非肺癌的诊断准确率分别为67.8%和95.8%，总体结果与以上报道相似。决策树分析、logistic 回归分析和CDA 也常用于多维数据处理和预测分析。尽管文献报道[20]，以血清Cyfra21-1、CEA、CA125 及鳞状细胞癌抗原建立的决策树模型，可实现对90.8%～100% NSCLC 患者的鉴别诊断。但是，本研究通过CEA、AFP、CA125、CA199 和NSE 建立的决策树模型，诊断NSCLC 的效果次于MPL-ANN、logistic回归分析、CDA 和RBFANN 模型，可能与本研究纳入的肿瘤标志物的类型和数量有关。

本研究基于肺癌常见标志物（CEA、AFP、CA125、CA199 和NSE）构建了五种数据挖掘模型，其中MPLANN 模型在肺癌的诊断和预测中显示了更优的效果。然而，本研究检测的血清肿瘤标志物的种类有限，对NSCLC 诊断的正确率最高仅有75.3%，还需后续增加更多指标、增大样本量进行模型优化和验证。另外，本研究中研究对象主要为NSCLC 患者，其结论是否适用于其它肿瘤，尚需进一步进行对比研究，以使结论更加科学、合理。

综上所述，联合多个肿瘤标志物的数据挖掘模型，有利于提高临床对NSCLC 的诊断能力。相比而言，非线性MPL-ANN 模型，可能更加适用于NSCLC患者肿瘤标志物的数据挖掘。