绝经激素治疗方案和药物选择

舒宽勇 ，李院强

绝经激素治疗(menopausal hormone therapy，MHT)是改善绝经期症状最有效的方法，可提高患者生活质量。目前MHT从药物选择到用药途径各有不同，不同个体适合的方案也不同，因此患者需要在专科医师的指导下用药[1]。虽然市面上的药物多样，但缺乏具体药物和方案的综述，可能导致更年期门诊医生不能给患者提供最合适的建议。本文就MHT方案和具体药物选择作一综述。

1 用药途径及其特点

1.1 口服用药

口服用药是最经典的一种用药方式，方便简单，患者依从性好。肝脏首过效应是口服用药的最大特点，因经过肝脏代谢，该种用药方式对降低胆固醇和糖代谢具有一定的益处，但同时影响凝血系统，增加血栓风险，并加重胆道结石症状，所以不宜用于有血栓形成高危因素及有胆道结石的患者。

1.2 经皮用药

经皮吸收激素进入肝脏的比例极小，避免了肝脏首过效应。药物经皮肤吸收直接进入体循环，破坏少，生物利用度高。经皮用药不增加对肝脏的刺激，减少药物对胃肠道的刺激，深静脉血栓或肺栓塞的发生风险低。因此，经皮用药对于需长期应用激素治疗、有肝胆功能障碍或血栓形成高危因素的患者具有独到的优点。此外，经皮途径给药时体内激素水平更平稳，可以减少雌激素波动导致的不良情况发生[2]。但因不经过肝脏首过效应，不能充分发挥雌激素的降胆固醇作用。

1.3 阴道用药

女性特有的一种用药方式，生效快，避免了肝脏首过效应，剂量较口服低，主要用于泌尿生殖综合征。适用于仅存在阴道局部症状者，对于局部症状重、全身用药效果不佳的患者可搭配阴道用药。

1.4 宫内置入

左炔诺孕酮宫内节育系统(曼月乐)内含52 mg左炔诺孕酮，每日可向宫腔内持续释放20 μg左炔诺孕酮，可有效维持5年。曼月乐可有效减少围绝经期单雌激素刺激子宫内膜导致的子宫内膜癌风险。MHT补充孕激素的目的是降低子宫内膜癌风险，但是额外补充的孕激素可能也会带来风险，比如乳腺癌[3]，除此之外，某些特殊情况，如患脑膜瘤[4]、血卟啉症[5]等都可能与孕激素相关。左炔诺孕酮作用子宫内膜，入血少，患孕激素相关疾病时可以考虑宫内放置左炔诺孕酮缓释系统后单独补充雌激素。

2 单用雌激素方案

无孕激素保护子宫内膜，适用于子宫已切除或宫内放置曼月乐的妇女，通常连续应用。合并有子宫内膜异位症子宫切除的患者，应联合孕激素应用至少2年；有完整子宫的患者建议每周期额外加用至少12～14 d孕激素保护子宫内膜[6]；子宫次全切除、子宫内膜切除术患者仍有子宫内膜残留，同样建议加用孕激素。

2.1 口服药物

2.1.1 戊酸雌二醇片 是雌二醇戊酸盐，脱去戊酸后方能起作用，因此该药只可用于口服。常用规格：1 mg/片，21片/盒。1片/日，连续服用。

2.1.2 结合雌激素片 结合雌激素(conjugated estrogen,CEE)从妊娠的母马尿液中提取，是多种雌激素的混合物，包含17α-二氢马烯雌酮、雌酮和马烯雌酮等。常用规格：0.625 mg/片，28片/盒。1片/日，连续服用。

通常将每日口服0.625 mg CEE或与之相当的剂量称为标准剂量，MHT剂量以此药作为参照。标准剂量的1/2为低剂量，标准剂量的1/4为超低剂量，很多药物有多种规格，本文只是列举了常见药物的常见规格。按照国际绝经学会2007年指南以及美国妇产科医师学会2014年绝经管理指南分类，为药物剂量分级[7]，详见下页表1。

表1 激素补充治疗制剂中不同雌激素剂量术语

2.2 经皮用药

2.2.1 半水合雌二醇贴片 每片含有1.5 mg的17-β雌二醇。7天更换1次，在贴用的7 d中，每日释放50 μg雌二醇，疗效稳定，治疗前半周(1～3 d)和后半周(4～7 d)疗效相当。

2.2.2 雌二醇凝胶 规格40 g∶24 mg*1支/盒，每克含17β-雌二醇0.6 mg。每天经皮涂抹1.25～2 g(含17β-雌二醇0.75～1.5 mg)，涂抹时注意远离乳腺处皮肤。

2.3 阴道用药

2.3.1 结合雌激素软膏 14 g/支，每克软膏中含活性成分CEE 0.625 mg。建议0.5 g/次，1次/日，症状缓解后改为每周用药2～3次，随后逐步调整为预期疗效的最小剂量和最小频率。对于阴道局部应用较大剂量雌激素，或长期应用雌激素的患者，应监测子宫内膜情况，以确定是否加用孕激素。

2.3.2 雌三醇乳膏 15 g/支，每克乳膏含1 mg雌三醇，是天然短效E3，属弱雌激素活性制剂。建议0.5 g/次，1次/日，症状缓解后逐步调整为最低有效剂量。E3仅选择性地与阴道雌激素受体结合，与子宫内膜受体几乎不结合，少有阴道出血。

2.3.3 普罗雌烯阴道胶丸/乳膏 普罗雌烯属于类雌激素药物，具有雌激素作用。普罗雌烯阴道胶丸(囊)：每日1粒，阴道置入，用20 d左右，此后每周2～3次，每次1粒。普罗雌烯乳膏：每次0.5 g，每日1～2次，涂于外阴或阴道，用20 d左右，此后每周2～3次。胶丸每次用药剂量稳定，乳膏便于患者灵活调整剂量。普罗雌烯局部应用时药物浓度半衰期为24 h，因此每周3次为最佳维持剂量，每周2次是最低维持剂量。普罗雌烯是雌二醇二醚，具有等电位的特点，极性低，无法通过阴道黏膜，具有严格的局部作用，药物吸收入血量小于1%。目前证据表明常规剂量普罗雌烯使用1年之内是安全的，建议用药时间超过1年时监测子宫内膜。

3 雌孕激素联合方案

分为雌孕激素连续联合方案和雌孕激素序贯方案，后者可分为连续序贯和周期序贯。连续序贯:在治疗过程中(一般28天)每天用药，全程给予雌激素，后12～14天加用孕激素。周期序贯:与连续序贯相比，用完一个周期后(一般21～25天)停药7天，孕激素用药天数不变。连续联合方案:每天采用雌激素(口服或经皮)加孕激素，连续给药。 子宫完整、无月经的妇女可以推荐这种方案。与序贯方案相比，连续联合方案相比于序贯方案可以更有效地减少子宫内膜癌发生[8]。

3.1 雌二醇地屈孕酮片

前14片仅含雌激素，后14片含雌孕激素，属于连续序贯用药。目前临床上使用的有两种规格，即1/10(白片和灰片)和2/10(红片和黄片)。两种规格后14片每片含地屈孕酮10 mg，1/10含17β-雌二醇1 mg/片，2/10含17β-雌二醇2 mg/片。对于相对年轻或症状重的患者，体内需要雌激素的量较高，推荐2/10制剂；对于年龄较大的患者，小剂量雌激素即可缓解症状，推荐1/10制剂。考虑到连续联合方案对子宫内膜有更有效的保护作用，在目前芬吗通规格的基础上，有人提出一种新的用药方式，即每日服用17β-雌二醇(1 mg/片)+地屈孕酮(5 mg/片)(每日白片和灰片各半片)，这种方案得到临床的支持，已在国外上市应用。

3.2 雌二醇环丙孕酮片

共21片，每片含戊酸雌二醇2 mg，后10片另含醋酸环丙孕酮1 mg，属于周期序贯用药。醋酸环丙孕酮可减弱雄激素的作用，对于雄激素相关的症状如痤疮、皮脂溢、雄激素性脱发有益。每日1片，共服21天，停药后7天再继续服用。这种间断用药方式执行起来容易出现遗忘，且抗雄激素作用可能减弱雌激素对骨密度的保护。

3.3 复方雌孕片(Ⅲ)

每片含CEE 0.3 mg和醋酸甲羟孕酮1.5 mg，共28片，属于连续联合用药。醋酸甲羟孕酮的活性在皮下注射时为黄体酮的20～30倍，可能更适合合并子宫内膜增厚或子宫内膜异位症等情况。醋酸甲羟孕酮有糖/盐皮质激素活性，不适合有高血压的病人，同时具有抗雌激素活性，可能减弱雌激素对骨的保护。

3.4 雌二醇屈螺酮片

每片含17β-雌二醇1 mg和屈螺酮2 mg，共28片，1片/日，属于连续联合用药。屈螺酮与盐皮质激素受体有高度亲和力，拮抗醛固酮受体活性为螺内酯的8倍，适用于高血压病人。同时屈螺酮抗雄激素活性为环丙孕酮的30%，有治疗痤疮、抑制脂溢的效果。

3.5 替勃龙

有效成分为7-甲基-异炔诺酮，口服后在体内代谢产生雌激素、孕激素和弱雄激素样作用，所以在此介绍。2.5 mg/片，共28片，一般每天1.25～2.5 mg，相当于连续联合用药。替勃龙对情绪低落、性欲低下和性交不适等有较好的效果，且不增加乳腺密度。因为具有一定的雄激素活性，对于绝经后骨质疏松预防具有良好效果。非预期出血少，长期应用亦要观察对子宫内膜的影响。

4 非激素类药物

4.1 坤泰胶囊

一项研究比较了坤泰和戊酸雌二醇对更年期症状改善的情况[9]，结果提示：坤泰和戊酸雌二醇都对更年期症状有改善作用，两组间差异无统计学意义，且坤泰安全性好，无严重不良反应。一篇荟萃分析比较了坤泰胶囊和MHT对于女性更年期的改善情况，纳入15篇文献，共计患者1 243例。结果提示：坤泰组患者 Kupperman 评分、血雌二醇水平低于MHT组，差异有统计学意义；激素替代组患者的胃肠道不适、乳房胀痛或阴道出血等不良反应发生率高于坤泰组，差异有统计学意义[10]。合并MHT禁忌证或拒绝激素治疗的患者可以考虑给予坤泰胶囊改善症状，同时坤泰胶囊能够辅助MHT减轻临床症状、提高生活质量。

用法：口服给药，4粒/次，3次/日，2～4周一疗程。

4.2 香芍颗粒

香芍颗粒通过改善海马脑源性神经营养因子和酪氨酸激酶B受体的缺陷，在抑郁症小鼠模型中发挥抗抑郁作用[11]。一项随机、双盲及安慰剂对照临床试验提示，香芍颗粒可以有效改善更年期女性情绪障碍,改良 Kupperman 评分较用药前明显降低[12]。中国绝经管理与绝经激素治疗指南 (2018)介绍了坤泰胶囊和香芍颗粒对血管舒缩症状及其它更年期症状有改善作用[13]。

用法：口服给药，1袋/次，3次/日，8周一疗程。

4.3 黑升麻

黑升麻可产生类雌激素样效果，从而缓解绝经期失眠、潮热等不适症状。一篇系统评价评估了黑升麻对血管舒缩的影响，认为黑升麻可以减少血管舒缩发生的频率。中国绝经管理与绝经激素治疗指南(2018)也认为黑升麻可能对于更年期症状的改善有帮助[13]，应注意黑升麻可能导致恶心、头痛、黑尿等不良反应。

用法：口服给药，早晚1次，1片/次。

5 小结

口服用药方便，安全性高，可以有效降低血胆固醇水平。经皮途径可以减少药物对肝脏的刺激，降低血栓风险，降低血甘油三酯。经阴道途径可以有效缓解泌尿生殖综合征，且给患者带来的风险小，对于全身用药仍有泌尿生殖道症状的患者，可联合阴道用药。与周期序贯方案相比，连续联合方案可以更有效地降低雌激素增加的子宫内膜癌风险。

对于年龄小，症状重的患者，需要的剂量大；对于年龄大，症状轻的患者，需要的剂量小。初诊患者，根据患者年龄症状程度，推荐合适剂量，1月后复诊，根据患者症状改善情况维持用药或调整至最低有效剂量，而非根据常规血激素水平的测定[13]。

MHT另一个重要内容是启动MHT的时间。早期开始MHT不仅可以有效改善围绝经期症状如潮热、乏力、阴道干涩等，还可以减少糖尿病[14]、高血压、骨质疏松等远期并发症。既往认为MHT增加中风风险，但近期一项研究表明[15]，绝经后5年内启动MHT不但不增加脑中风风险，还可以延缓甚至逆转心血管疾病的发生发展。对于症状控制良好的患者，可长期用药，没有使用年限的限制。原则上不推荐女性60岁以后或绝经10年以上开始启用 MHT,因为这时候在慢性代谢性疾病的基础上反而会增加中风等风险。