脊髓灰质炎灭活疫苗和减毒活疫苗安全性及免疫原性的Meta分析

李冬雪，马锐，高宇畅，侯绪光，赵增虎，王明，李娜，英志芳，王辉

1.北京生物制品研究所有限责任公司，北京100176；

2.中国食品药品检定研究院，北京102629

脊髓灰质炎（以下简称脊灰）是由脊髓灰质炎病毒（poliovirus，PV）引起的一种急性传染病［1］，病毒常侵袭神经系统，可造成机能完全瘫痪［2］。PV人群普遍易感，1~5岁儿童发病率较高。该病可防难治，严重危害儿童健康，接种脊灰疫苗是预防脊灰最经济有效的手段［3］。自1988年WHO提出《全球消灭脊灰计划（Global Polio Eradication Initiative，GPEI）》以来，脊灰发病已减少99%以上，并于2013年全球进入消灭脊灰战略最后阶段［4］。由于口服脊灰减毒活疫苗（oral polio vaccine，OPV）存在循环性疫苗衍生脊灰病毒（circulating vaccine-derived poliovirus，cVDPV）和疫苗衍生病例（vaccine-associated paralytic polopmyelitis，VAPP）的风险［5］，WHO推荐使用OPV和脊灰灭活疫苗（inactivated polio vaccine，IPV）进行序贯免疫接种或全程使用IPV［6］。2017年，国产IPV研发成功后，将第1剂IPV纳入免疫规划，2019年底，又将第2剂IPV纳入免疫规划。为进一步了解两种疫苗的安全性及免疫原性，本研究对国内外近10年（2010—2020）开展的随机对照临床研究进行了Meta分析，现报道如下。

1 对象与方法

1.1文献检索

1.1.1检索策略 文献来源：检索数据库包括万方数据资源系统、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普和PubMed数据库。文献检索时限为2010年1月1日—2020年7月1日。中文数据库以“脊髓灰质炎减毒活疫苗”、“脊髓灰质炎灭活疫苗”、“免疫原性”、“安全性”为检索词，在CNKI上检索出125篇文献，万方上检索出24篇文献，维普上检索出9篇文献。英文检索词“poliomyelitis”、“oral polio vaccine，OPV”、“inactivated polio vaccine，IPV”、“immunogen icity”、“safety”在Pubmed上检索出10篇文献。

1.1.2文献纳入与排除标准 纳入标准包括：①有关IPV与OPV的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；②研究对象为≥2月龄婴幼儿；③研究地区为中国；④提供研究疫苗厂家、研究对象安全性及阳转率数据；⑤提供研究时间及地点；⑥试验组接种IPV，对照组接种OPV，并比较两组的免疫原性及安全性。排除标准包括：①动物实验；②数据报告不全；③重复发表；④随访时间＜30 d；⑤文献报道信息少、数据不全；⑥文献类型为综述或Meta分析。不良反应判定标准：依据国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）颁布的《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》，对发生的全身反应和局部反应进行定义和分级。

1.1.3文献质量评价及提取 由两名独立者对文献标题及摘要进行阅读判别工作。对初筛得到的文献按照纳入排除标准再次核对，如遇分歧，进行第三人判别取舍。最终纳入文献提取资料的内容包括：作者、研究地点、免疫程序、试验组疫苗生产商、对照组疫苗生产商、阳转率数据、保护率数据、安全性数据。

1.2统计分析 采用Review Manager 5.3软件对符合纳入标准的文献内容进行Meta分析。二分类变量用相对危险度（relative risk，RR）和95%可信区间（95%CI）表达。以P<0.05为差异有统计学意义。纳入标准的文献根据卡方检验进行异质性分析，根据I2判断异质性大小，≤25%为低度异质性，25%~50%为中度异质性，＞50%为高度异质性。如异质性较小，P>0.1时，选择固定效应模型。I2>50%时选择随机效应模型。

2 结果

共检索到相关文献168篇，按照纳入排除标准排除不合格文献157篇，剩余11篇，共11个RCT研究。11篇入选文献的基本特征见表1，6篇文献描述接种OPV与IPV的安全性，5篇文献描述接种两种疫苗的免疫原性研究。其中OPV包括三价OPV（tOPV）和二价OPV（bOPV），本次检索并未区分，将在下文中详细描述。

表1 符合纳入标准文献的基本情况Tab.1 Basic information of literatures meeting the inclusion criteria

2.1安全性

2.1.1一般反应发生率 6篇文献报道了一般反应发生率，其中3篇文献［仲文江（2019）、苏艳（2015）、刘美霞（2011）］并未明确区分bOPV和tOPV，2篇文献［张朱佳子（2013）、石晓娟（2017）］为tOPV，孙丽（2017）中的2015年OPV为tOPV，2016年OPV为bOPV。由于文献数量有限及数据要求，未将bOPV与tOPV单独分组，统称为OPV组。IPV组与OPV组间存在异质性（χ2=118.03，P<0.01，I2=96%），合并效应量采用随机效应模型，IPV组疫苗一般反应发生率高于OPV组，且差异有统计学意义［RR合并=4.14，95%CI（1.35，12.73），P=0.01］，见图1。

图1 IPV与OPV组一般反应发生率比较的Meta分析Fig.1 Meta-analysis on incidences of common reactions in IPV and OPV groups

2.1.2异常反应发生率 1篇文献报道了异常反应发生率，为2015和2016年异常反应发生率，2015年OPV为tOPV，2016年OPV为bOPV，统称OPV组，因此分年份进行分析。IPV与OPV组间存在异质性（χ2=6.94，P<0.01，I2=86%），合并效应量采用随机效应模型，两组异常反应发生率差异无统计学意义［RR合并=1.28，95%CI（0.53，3.09），P=0.58］，见图2。

图2 IPV与OPV组异常反应发生率比较的Meta分析Fig.2 Meta-analysis on incidences of abnormal reactions in IPV and OPV groups

2.2免疫原性

2.2.1阳转率 2篇文献报道了疫苗阳转率，文献中的减毒活疫苗均为tOPV，合并效应量采用固定效应模型，IPV与tOPV组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型抗体阳转率差异均无统计学意义［Ⅰ型：RR合并=1.00，95%CI（0.95，1.01），P=0.99；Ⅱ型：RR合并=0.98，95%CI（0.95，1.01），P=0.99；Ⅲ型：RR合并=1.00，95%CI（0.98，1.02），P=0.96］，见图3。

图3 IPV与OPV组不同型别抗体阳转率的Meta分析Fig.3 Meta-analysis on positive conversion rates of different types of antibodies in IPV and OPV groups

2.2.2保护率 3篇文献报道了接种疫苗保护率，其中2篇文献［卢莉（2012）和李长贵（2009）］中的减毒活疫苗为tOPV，1篇文献［肖绍坦（2019）］中的减毒活疫苗为bOPV。研究显示，IPV与OPV组间存在异质性（χ2=118.03，P<0.01，I2=96%），合并效应量采用随机效应模型，IPV组Ⅰ型和Ⅲ型抗体保护率均高于tOPV+bOPV组［Ⅰ型：RR合并=8.25，95%CI（1.02，66.69），P=0.05；Ⅲ型：RR合并=3.62，95%CI（1.10，11.94），P=0.03］，Ⅱ型抗体保护率差异无统计学意义［RR合并=0.99，95%CI（0.00，1.55），P=0.10］，见图4。

图4 IPV与OPV组不同型别抗体保护率的Meta分析Fig.4 Meta-analysis on protection rates of different types of antibodies in IPV and OPV groups

一般反应发生率方面，由于给药途径不同，IPV较bOPV+tOPV高；但在免疫原性方面，IPV显示出更好的免疫原性。其中IPV一般反应主要以发热、腹泻、呕吐，注射部位红肿、硬结为主，但均为轻微和自限式，不需任何治疗。

3 讨论

目前用来预防脊灰的非联合疫苗有两类：OPV和IPV［7］，我国目前实施“2+2”策略，即“2剂IPV+2剂OPV”，即2月龄、3月龄时各注射1剂IPV，4月龄及4岁各口服1剂OPV［8］。bOPV存在极低概率的安全风险，因此，IPV更安全，覆盖病毒型别更广［9］。WHO一直极力推荐各国使用IPV替代OPV。OPV发生VAPP主要是由于减毒株在复制过程中可能发生突变［10］，促使脊灰野毒株的神经毒力和传播能力恢复，对消灭脊灰的目标造成了很大的挑战［11］。IPV是一种灭活疫苗，由3种灭活的脊灰病毒株组成，不可能出现VAPP。IPV可诱导人体产生针对性的保护性抗体，在感染的情况下，这些抗体可防止病毒传播到中枢神经系统，并预防脊灰［12］。IPV与OPV的免疫原性及安全性研究结论不一，因此，有必要对此进行进一步研究。本文采用Meta分析比较了IPV单独接种与OPV单独接种的免疫原性及安全性，为IPV-OPV序贯接种提供了参考。

2011年在山东省胶州市选取162名儿童接种IPV，同时选取150名儿童接种OPV，发现两组儿童均无严重异常反应发生，一般反应发生率无差异［13］。上海市青浦区2015—2018年含脊灰成分疫苗接种安全性监测结果显示，OPV组的AEFI报告发生率较低，且多为一般反应［14］；IPV组的AEFI报告发生率高于OPV组。另有研究表明，河北省2016年5月—2018年4月bOPV、IPV的异常反应报告发生率差异无统计学意义（P﹥0.05），IPV的一般反应报告发生率高于bOPV，造成差异的原因可能是IPV为注射用疫苗，而bOPV为口服疫苗，注射用疫苗在接种后常出现注射部位短暂的红肿、硬结等局部反应，多为一般反应，大部分为轻微和自限式，属于接种疫苗后的正常反应［15］。

另有研究表明，3剂IPV全程与3剂OPV全程序贯免疫程序相比，IPV全程抗体水平明显偏低［16］。关于IPV全程免疫后GMT较低的原因，国外一些研究表明，较短的剂次之间的间隔是IPV全程免疫后血清学免疫反应较弱的主要因素之一［17］。另有深圳市的研究表明，IPV与OPV序贯接种后产生的脊灰中和抗体水平比单独接种3剂IPV或OPV高，因此，采用OPV与IPV序贯接种效果较好［18］。徐佳薇等［19］研究发现，接种OPV后，VAPP的发生率约为1／100万剂～1／240万剂，而接种IPV则可避免VAPP的发生，总体来说，IPV的安全性高于OPV。疫苗作为生物制剂，在引起机体正常免疫反应的同时，疫苗生物活性物质、固有的物理化学成分、机体差异或偶合因素，不可避免会产生一定数量的AEFI［20］。

本研究Meta分析显示，IPV组脊灰病毒Ⅰ、Ⅲ型抗体保护率高于tOPV组，Ⅱ型抗体保护率差异无统计学意义（P＞0.05）；IPV组一般反应发生率高于tOPV+bOPV组，异常反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究也存在一些局限性：选择的文献数据有限，未进行深入的亚组分析，未将bOPV与tOPV单独分组与IPV进行比较。因此，有必要进一步进行高质量的研究，以获得更准确的结论。