原发性纵隔精原细胞瘤1例报告及文献复习

赵 俭， 毛 丹

联勤保障部队第九六八医院1.呼吸消化肿瘤科；2.重症医学科，辽宁 锦州 121001

纵隔精原细胞瘤是一种见于前上纵隔的恶性生殖细胞肿瘤[1]，通常发生在20～40岁的男性人群，发病率低，较罕见。纵隔精原细胞瘤病死率高，化疗是其一线治疗，含顺铂的基础化疗方案为首选推荐。早期由肿瘤医师、放射肿瘤医师及胸外科医师组成的多学科联合治疗可有效提高5年存活率[2]。联勤保障部队968医院于2020年收治了1例原发性纵隔精原细胞瘤患者，现将该患者的诊治过程报道如下，并结合历年相关文献复习，以便在临床医疗工作中引起重视，提高疾病诊治水平。

1 典型病例

患者男性，18岁，未婚，因“咳嗽、乏力伴活动后呼吸困难2周”于2020年6月5日入院。患者于2020年5月无明显诱因出现阵发性咳嗽，持续性高热，伴胸闷、气短、乏力，体质量下降，抗感染、止咳退热等对症治疗后效果不佳就诊。既往体健，无特殊个人史及家族史，无恶性肿瘤病史及家族恶性肿瘤病史。术前及术后检查：(1)2020年6月4日胸部增强CT示，左胸腔可见巨大团块状软组织密度影，范围约13 cm×11 cm，内部密度不均，可见坏死区，实性病变平扫CT值32 Hu，动脉期、静脉期分别为60 Hu、60 Hu，病变与心脏、大血管关系密切，临近肋骨未见骨质破坏，左肺动脉受压变扁，纵隔结构受压向右侧移位，左肺上叶支气管截断，左下肺可见片状高密度影，纵隔内未见肿大淋巴结，考虑为左胸腔巨大占位性病变(图1a)。(2)2020年6月8日全身骨骼显像未见明确骨异常浓聚。(3)2020年6月18日行超声引导下纵隔不均质回声病灶穿刺活检术，取灰白色组织3条，大者1.5 cm×0.1 cm×0.1 cm，小者1.2 cm×0.1 cm×0.1 cm，质软。(4)2020年6月30日病理诊断，(纵隔)恶性肿瘤伴坏死，细胞异型性及多形性明显，见大量瘤巨细胞。免疫组化，CK(+)，PLAP(+)，SALL4(+)，CD117(部分+)，D2-40(-)，CD30(-)，AFP(局灶+)，hCG(-)，hLH(灶状弱+)，OCT-4(-)，CEA(-)，CD5(-)，p63(-)，CK5(-)，Ki-67(+65%)。结合免疫组化结果支持恶性生殖细胞来源肿瘤，纵隔精原细胞瘤可能性大。(5)2020年12月4日胸部CT，纵隔左前下方见混杂密度占位肿块影，约7.4 cm×8.8 cm大小，形态不规则，与心包及左肺局部分界不清，临近左肺肺组织内见斑片影、条索影，胸膜牵拉、增厚，气管及叶、段支气管未见狭窄、闭塞及扩大，肺门大小及位置未见异常(图1b)。(6)2020年12月30日手术组织病理，肿物内见坏死伴大量组织细胞聚集，瘤细胞较大，成团巢状，大小一致，细胞核大呈圆形，位于中央，核膜清楚，核仁突出，可见核分裂象，累及肺组织脏层胸膜。2020年7月1日至2020年10月21日进行EP方案化疗，具体为：依托泊苷100 mg d1～d5，顺铂40 mg d1～d3，21 d/周期，共完成6个周期。2020年12月22日全身麻醉下行“经左胸纵隔肿瘤切除+部分心包切除+左肺上叶楔形切除术；胸膜粘连烙断+肺修补术”(术后肺CT见图1c)。患者按时门诊随访至2021年6月30日，未见复发转移。

图1 患者影像学表现(a.术前胸部增强CT；b.术前胸部CT；c.术后肺CT)

2 讨论

2.1 流行病学 原发性纵隔精原细胞瘤是一种罕见的发生在纵隔的恶性生殖细胞肿瘤。通常，恶性生殖细胞肿瘤很少发生在生殖腺外，发生率仅为5%～7%[3-4]。纵隔是精原细胞瘤最常见的性腺外部位之一，原发性纵隔精原细胞瘤占纵隔肿瘤的1%～4%[5]。

2.2 病因学 目前，纵隔精原细胞瘤的病因及来源尚未明确，其形态学特点与睾丸精原细胞瘤相似，但两者胚胎及遗传学特点有些许不同[6-7]。关于纵隔精原细胞瘤发病病因的学说众多，主要为以下两种：(1)纵隔精原细胞瘤来自卵黄囊或泌尿生殖系统的原始生殖细胞的移位异常。原始生殖细胞在胚胎发育早期应正常进入阴囊，但当发育过程出现异常时，原始生殖细胞可能会留在纵隔或腹膜后。(2)生殖细胞在胚胎发育中丢失部分多能干细胞，而丢失的多能干细胞残留在纵隔或腹膜后而导致精原细胞瘤[2,8]。

2.3 临床表现 精原细胞瘤生长缓慢，起病隐匿，早期症状多不典型，约25%的患者是在体检时无意发现的，临床诊疗过程中易出现漏诊、误诊、误治[3,9-12]。据文献报道，肿瘤早期多无症状，增长到20～30 cm大小时可出现临床症状，早期主要为胸骨后压迫感和钝性胸痛等局部非特异性症状，病情进展后可能会出现呼吸困难、咳嗽等呼吸系统症状及上腔静脉综合征等局部压迫症状[12-13]。

2.4 病理学 纵隔精原细胞瘤与性腺精原细胞瘤在组织病理学方面难以区分，均为原始的生殖细胞肿瘤，由大致均匀的细胞组成，具有透明或嗜酸性、富含糖原的细胞质。这些细胞有明显的细胞边界和一个类似于原始生殖细胞的圆形细胞核。两者在染色体变化模式方面也非常相似，69%的恶性生殖细胞肿瘤有相同的染色体(12p)病变。但纵隔精原细胞瘤并非来自性腺组织的转移，大多纵隔精原细胞瘤的DNA为非整倍体，很少有四倍体。纵隔精原细胞瘤组织的免疫组化结果中，约80%～90%可见CAM5.2及PLAP阳性，70%波形蛋白阳性，细胞膜上的CD-117也多呈阳性。PLAP是生殖细胞肿瘤的标记物，在卵巢生殖细胞瘤、睾丸和性腺外生殖细胞瘤中均有表达，包括精原细胞瘤、胚胎性癌、绒毛膜癌等，而在精母细胞性精原细胞和未成熟畸胎瘤中不表达。SALL4是一种锌指蛋白转录因子，在精原细胞瘤、卵黄囊瘤、子宫内膜癌等肿瘤中阳性表达。CD117还被称为肥大细胞生长因子，除应用于胃肠道间质瘤诊断外，也可作为部分睾丸生殖细胞瘤(如精原细胞瘤)的标记物。本例患者手术组织病理学表现为瘤细胞较大，成团巢状，大小一致，细胞核大呈圆形，位于中央，核膜清楚，核仁突出；联合核心针穿刺病理活检免疫组化结果CK(+)，PLAP(+)，SALL4(+)，CD117(部分+)，符合精原细胞瘤病理学特点，诊断明确。

2.5 诊断 胸部影像学检查为无症状纵隔肿瘤的早期诊断提供了可能。胸部X线检查多用于纵隔肿瘤的早期和初步诊断，可以通过胸部增强CT扫描、磁共振或PET扫描进一步评估确定肿瘤来源和位置。胸部CT扫描能够区分实性和囊性肿块，作为首先推荐的检查方式；磁共振多用于显示纵隔精原细胞瘤的精确位置及对胸膜等邻近组织的侵袭情况；PET-CT扫描不仅为纵隔肿瘤良恶性判断提供依据，还可以用来评估患者对治疗，特别是化疗的反应情况[14-16]。病理组织学诊断是纵隔精原细胞瘤的“金标准”。核心针活检是目前推荐首选的组织取样技术，对于核心针活检不能提供需要样本的患者，可以通过前纵隔切开术进行手术活检；由于细针穿刺取样技术获得的样本量少，不能满足组织诊断需求，不作为常规推荐[16]。有研究报道，纵隔精原细胞瘤可能分泌甲胎蛋白、癌胚抗原、人绒毛膜促性腺激素，这3种肿瘤标记物可用于纵隔精原细胞瘤的辅助诊断和患者对治疗反应的评估[15]。

2.6 鉴别诊断 在诊断纵隔精原细胞瘤时，必须通过影像学检查来确定肿瘤是实性的还是囊性的，需与纵隔良性肿瘤(包括畸胎瘤或皮肤样囊肿等)进行鉴别。纵隔精原细胞瘤可能被误认为是性腺生殖细胞肿瘤，性腺生殖细胞肿瘤通常可转移到腹膜后淋巴结，而纵隔精原细胞瘤是一种原发性纵隔生殖细胞肿瘤，转移多在肺、肝或骨骼。纵隔精原细胞瘤还需与胸腺瘤、胸腺癌、纵隔黑色素瘤、淋巴瘤、原发性或转移性透明细胞癌进行鉴别[15]。

2.7 分期 Ⅰ期：肿瘤边界完整，有或不与心包或胸膜粘连，显微镜下未侵犯邻近组织。Ⅱ期：肿瘤局限于纵隔，有肉眼和/或显微镜下浸润到邻近组织，包括胸膜、心包或大血管。Ⅲ期：肿瘤伴有转移。ⅢA期：胸内转移。ⅢB期：胸外转移。

2.8 治疗 在大多数情况下，化疗和放疗是纵隔精原细胞瘤的一线治疗方案，手术治疗多应用于放疗或化疗不佳的肿瘤患者，近年来，手术治疗也成为无症状、可切除肿瘤患者的一线治疗方法[12]。顺铂、依托泊苷、博莱霉素联合化疗是纵隔精原细胞瘤的一线化疗方案。如果患者患有肺部基础疾病，应避免使用博莱霉素，可将异环磷酰胺加入顺铂、依托泊苷的方案中，持续3～4个周期。化疗时应监测肿瘤标记物的趋势，以监测化疗的反应效果。放疗对纵隔精原细胞瘤的治疗效果比较明确，但其在胸部放射时会引起一系列不良反应，如心脏/肺事件增加，继发性恶性肿瘤，以及由于纵隔放射引起的其他相关毒性[17]。对于巨大的纵隔精原细胞瘤，在早期化疗的基础上，对于影像学评估结果支持完整切除的瘤体，进行手术切除治疗；并在术后每6～12个月进行连续CT扫描监测。有研究报道，巨大纵隔精原细胞瘤无肺转移迹象且接受化疗一线治疗患者的存活率>90%，若巨大纵隔精原细胞瘤患者有化疗禁忌证，则给予纵隔和双侧锁骨上窝放疗剂量为35～50 Gy的放疗[18]。治疗后定期监测时若发现残留肿块，应再次进行组织学确认评估，以排除坏死肿块可能。目前，对于残留肿块处理共识性的结论是，肿块≥3 cm时，残留的恶性疾病风险高，需积极处理，在密切监测连续多次进行胸部CT扫描的基础上，可在化疗8周后进行胸部PET扫描，或通过开放活检进行实际的组织诊断；若确诊为恶性肿块残留，需进行挽救性化疗、放疗，甚至手术切除治疗。手术治疗方式多取决于肿瘤的位置。大多纵隔精原细胞瘤发生在前纵隔，因此，经常使用正中胸骨切开术。胸骨切开术、开胸术、VATS或机器人手术等技术可用于切除前纵隔和后纵隔精原细胞瘤[19-22]。

2.9 预后 纵隔原发性精原细胞瘤比纵隔原发性非精原细胞瘤预后更好[23-24]，精原细胞瘤早期患者通过积极的放疗和含铂类药物的化疗可达到临床治愈。临床评估需联合手术切除治疗的纵隔精原细胞瘤患者的预后相对较差[17]。

综上所述，纵隔精原细胞瘤是一种相对罕见的恶性疾病，起病隐匿，缺乏特异性的临床表现，胸部影像学检查在体检筛查时的广泛应用，不仅为纵隔肿瘤的早期诊断提供可能，同时也为早期肿瘤的手术切除提供影像依据。通过积极的化疗和放疗，纵隔精原细胞瘤通常可治愈，含铂药物的联合化疗方案多作为原发性纵隔精原细胞瘤的首选治疗方案，当肿瘤小且局限时，可使用根治性手术治疗。然而，在任何一种情况下，肿瘤都存在复发风险，可能需要重复使用这些治疗方式或联合治疗。为了提高治愈率，降低复发率，提高5年存活率，需要更多专业组建的医疗团队进行有效沟通，制定良好的治疗方案，使患者临床获益最大化。